閉花木酮的o-(1h-四氮唑基)乙基衍生物在制備抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、 制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 肝纖維化是慢性肝損傷向肝硬化發(fā)展的動態(tài)過程，表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)（ECM)大量 合成、分泌，而降解絕對或相對不足，使ECM在肝臟內(nèi)彌漫沉積。其起始于肝細胞（HC)壞死， 隨之是炎癥反應(yīng)、纖維生成介質(zhì)釋放，肝星狀細胞（FSC)激活，最終以肝臟結(jié)締組織成分的 合成與降解明顯失去平衡。肝纖維化是多種慢性肝病共同的病理過程，是影響預(yù)后的重要 因素。
[0003] 過去的20年間，肝纖維化的研宄取得了長足進展，證實肝纖維化與一定程度的肝 硬化都是可逆的。近年來陸續(xù)出現(xiàn)了一些抗肝纖維化治療方法，包括化學(xué)藥、生物制劑、中 藥與基因療法等，但是理想的臨床治療手段仍然缺乏（劉平.加強抗肝纖維化作用機制的 研宄.中華肝病雜志，2005, 8(13) :561)。目前防治肝纖維的關(guān)鍵是針對與肝星狀細胞激活 相關(guān)的環(huán)節(jié)，主要是：減輕肝損傷；抑制星狀細胞激活，減少細胞外基質(zhì)產(chǎn)生；調(diào)節(jié)細胞因 子紊亂，促進活化肝星狀細胞凋亡；抑制肝臟成纖維細胞的增殖以及星狀細胞激活大量分 泌誘導(dǎo)肝臟成纖維細胞的增殖。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個2011年發(fā)表（Van Trinh Thi Thanh et al. , 2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton. Volume 2011，Issue 22,pages 4108 - 4111，August 2011) 的化合物，我們對化合物閉花木酮Cleistanone進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個新的閉花木 酮Cleistanone衍生物，并對其抗肝纖維化活性進行了評價，其具有抗肝纖維化活性。
[0006] 由于肝臟星狀細胞的激活，從而引起了多種生長因子的大量分泌，這些生長因子 會誘導(dǎo)肝臟成纖維細胞的快速增殖，從而加速纖維化，其中最重要的生長因子之一就是 TGF。因此，篩選抗肝纖維化藥物的一個重要思路就是篩選能夠抑制肝臟成纖維細胞增殖的 藥物或者篩選能夠抑制TGF等生長因子誘導(dǎo)的成纖維細胞的增殖，篩選常常在成纖維細胞 上進行，NIH/3T3細胞是最常用的細胞株。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明公開了一個閉花木酮Cleistanone衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受 的鹽在治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用：
2. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為抑制成纖維細胞增殖。
3. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為抑制生長因子誘導(dǎo)的成纖維細胞增殖。
4. 如權(quán)利要求3所述的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為所述生長因子為TGF-M。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、制備方法及其在制備抗肝纖維化藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個新的閉花木酮Cleistanone衍生物，并公開了其制備方法。藥理學(xué)實驗表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone衍生物具有抗肝纖維化的作用，具有開發(fā)抗肝纖維化藥物的價值。
【IPC分類】A61P1-16, A61K31-58, C07J63-00
【公開號】CN104840471
【申請?zhí)枴緾N201510179775
【發(fā)明人】皋林, 黃蓉, 吳俊藝, 吳俊華
【申請人】南京廣康協(xié)生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年4月15日