包含四堿價氯化鋅和三甲基甘氨酸的口腔護(hù)理產(chǎn)品的制作方法
【專利說明】包含四堿價氯化鋅和三甲基甘氨酸的口腔護(hù)理產(chǎn)品
[0001] 背景 牙侵蝕包括由于從非細(xì)菌性來源的酸攻擊所致的去礦化和對牙齒結(jié)構(gòu)的損害。侵蝕最 初發(fā)現(xiàn)在牙釉質(zhì)中，并且如果不加以控制，可進(jìn)行至底層的牙本質(zhì)。牙侵蝕可由酸性食物和 飲料、暴露于含氯的游泳池的水和胃酸的反流引起或加劇。牙釉質(zhì)是帶負(fù)電荷的表面，其自 然地傾向于吸引帶正電荷的離子如氫和鈣離子，同時抵抗帶負(fù)電荷的離子如氟離子。取決 于周圍的唾液的相對PH，牙釉質(zhì)將丟失或獲得帶正電荷的離子如鈣離子。一般來說，唾液具 有7. 2-7. 4之間的pH。當(dāng)pH降低和氫離子的濃度變得相對高時，氫離子將替代牙釉質(zhì)中的 鈣離子，形成磷酸氫鹽（磷酸），其損害牙釉質(zhì)并產(chǎn)生多孔的海綿狀粗糙表面。如果唾液在 一個延長的時期保持酸性，則再礦化可能不會發(fā)生，而牙齒將繼續(xù)失去礦物質(zhì)，造成牙齒弱 化并最終喪失結(jié)構(gòu)。
[0002] 牙本質(zhì)過敏是對牙本質(zhì)表面的物理刺激（如因暴露的牙本質(zhì)的熱、滲透和觸覺刺 激的熱（熱或冷）的滲透的觸覺組合所致）的反應(yīng)的急性局部的牙齒疼痛。通常由于牙齦 的萎縮或牙釉質(zhì)的丟失所致的牙本質(zhì)的暴露頻繁地導(dǎo)致過敏。向表面開放的的牙本質(zhì)小管 與牙本質(zhì)過敏具有高度的相關(guān)性。牙本質(zhì)小管從牙髓導(dǎo)向牙骨質(zhì)。當(dāng)牙根的表面牙骨質(zhì)被 侵蝕時，牙本質(zhì)小管變得暴露于外部環(huán)境。被暴露的牙本質(zhì)小管提供將液流傳輸向牙髓神 經(jīng)的通道，所述傳輸由溫度、壓力和離子梯度的變化引起。
[0003] 重金屬離子，如鋅，對酸攻擊有抗性。鋅在電化學(xué)系列中排列在氫之上，以致當(dāng)鋅 通入溶液中形成二價陽離子Zn 2+時，金屬鋅在酸性溶液會反應(yīng)以釋放氫氣。已顯示鋅在牙 斑和齲齒研宄中具有抗菌性質(zhì)。
[0004] 可溶性鋅鹽，如檸檬酸鋅，一直用于潔齒劑組合物，見例如美國專利號6, 121，315， 但有幾個缺點(diǎn)。溶液中的鋅離子產(chǎn)生一種不愉快的澀的口感，所以提供有效水平的鋅以及 還有可接受的感官特性的制劑一直難以實(shí)現(xiàn)。最后，鋅離子將與陰離子表面活性劑如十二 烷基硫酸鈉反應(yīng)，因此干擾發(fā)泡和清洗。
[0005] 四堿價氯化鋅（TBZC)，是具有化學(xué)式Zn5 (OH) 8C12 · H2O的羥基鋅化合物。該化合 物也稱為氯化氫氧化鋅一水合物、堿式氯化鋅、羥基氯化鋅或氯氧化鋅。它是作為礦物質(zhì)水 氯輕鋅石（simonkolleite)天然存在的。不像氯化鋅，TBZC是不溶于水的。已提議TBZC用 于口腔護(hù)理組合物，見例如GB2243775A，但這樣的制劑由于TBZC的不溶性而不能有效地遞 送鋅至牙齒。
[0006] ，三甲基甘氨酸（TMG或甘氨酸甜菜堿）是一種季氨基酸。在中性pH下，該 化合物作為兩性離子存在，在季銨和分子的羧基部分之間形成內(nèi)鹽。在強(qiáng)酸的存在下，它將 形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽。該化合物是最初從甜菜分離的，并在動物飼料中用作膳食補(bǔ)充 劑和用作實(shí)驗(yàn)室試劑穩(wěn)定劑，例如在聚合酶鏈反應(yīng)中。有報道其用于口腔護(hù)理產(chǎn)品以治療 干口癥，例如US 6, 156, 293,和用于止汗藥產(chǎn)品，例如US 6, 969, 510。
[0007] 雖然現(xiàn)有技術(shù)公開各種口腔組合物用于治療牙本質(zhì)過敏、齲齒，和牙釉質(zhì)侵蝕和 去礦化的用途，但仍有對在這樣的治療中提供改進(jìn)性能的另外組合物和方法的需求。
[0008] 雖然TBZC在現(xiàn)有技術(shù)的制劑中是基本上不溶性的，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，四堿價氯化鋅可與 游離形式和酸化形式的TMG形成可溶性復(fù)合物。當(dāng)置于制劑中時，這種復(fù)合物向牙釉質(zhì)和/ 或牙本質(zhì)表面提供有效濃度的鋅離子，從而防止侵蝕，減少細(xì)菌定殖和生物膜發(fā)展，并提供 給牙齒增強(qiáng)的光澤。此外，在使用期間稀釋時，制劑提供可堵塞牙本質(zhì)小管的沉淀物，從而 減少牙齒的敏感性。這是意料之外的，至少部分地因?yàn)槠毡槠谕孟♂寔砀玫卦鋈堋ｋm 然與含不溶性TBZC的常規(guī)制劑比較，提供有效的鋅遞送，包含TBZC和TMG的制劑并未顯示 出與使用可溶性鋅鹽的常規(guī)鋅基口腔護(hù)理產(chǎn)品有關(guān)的不良味道和口感、差的氟化物遞送和 不良發(fā)泡和清潔。
[0009] 這種可溶性復(fù)合物的形成是特別令人驚奇的，因?yàn)轭愃频膹?fù)合物不在鋅 和例如肌氨酸（具有堿性胍部分而不是銨部分的氨基酸）或氯化十六烷基吡啶 f翁（cetylpyridinium chloride)或這兩種化合物的酸化形式之間形成。當(dāng)TMG以其酸化 形式（如以TMG鹽酸鹽的形式）存在時，可溶性復(fù)合物占離子物類的主要組分。當(dāng)TMG以 其游離形式使用時，這種可溶性復(fù)合物仍可形成，但是微量并且相對于TMG單體和低聚體 在數(shù)量上是相當(dāng)微不足道的。不受理論的束縛，似乎在TBZC和三甲基甘氨酸鹽酸鹽在水性 溶液中組合時，形成兩種高度可溶性物質(zhì)一一一種包含鋅、TMG和氯化物的復(fù)合物和包含鋅 和氯化物的第二種復(fù)合物。在進(jìn)一步稀釋該溶液時，這些復(fù)合物分解，而沉淀物主要包含含 鋅化合物（如TBZC、氫氧化鋅）。
[0010] 本發(fā)明因此在一個實(shí)施方案中提供包含TBZC和以游離或酸化形式的TMG的復(fù)合 物，例如鋅-TMG-HCl復(fù)合物，例如由TBZC和三甲基甘氨酸鹽酸鹽在水性溶液中合并而形 成。
[0011] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供口腔護(hù)理組合物，例如漱口水、口腔凝膠或潔 齒劑組合物，其包含與呈現(xiàn)其游離或酸化形式的TMG組合的TBZC，例如其包含如上所述的 復(fù)合物。組合物可任選地進(jìn)一步包含氟化物源和或另外的磷酸鹽源。所述組合物可在合適 的口腔護(hù)理制劑如常規(guī)潔齒劑、口腔凝膠或漱口水基質(zhì)中配制，所述合適的口腔護(hù)理制劑 例如包含一種或多種研磨劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、維生素、聚合物、酶、濕潤劑、增稠劑、抗 微生物劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
[0012] 本發(fā)明還提供使用本發(fā)明的組合物以減少和抑制牙釉質(zhì)的酸侵蝕，清潔牙齒，減 少細(xì)菌產(chǎn)生的生物膜和牙斑，減少牙齦炎，抑制齲齒和牙洞形成，和減輕牙本質(zhì)過敏的方 法，其包括將本發(fā)明的組合物施用于牙齒。本發(fā)明還提供使用本發(fā)明的組合物，通過賦予涂 層于牙齒上美白牙齒的方法，其中涂層比天然牙齒更白。
[0013] 本發(fā)明的應(yīng)用性的其它領(lǐng)域?qū)拇撕筇峁┑脑敿?xì)描述中變得顯而易見。應(yīng)該理 解，雖然指明了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，詳細(xì)的描述和具體的實(shí)施例僅僅打算用于舉例說 明的目的，而決不是意欲限制本發(fā)明的范圍。
[0014] 詳細(xì)描沐 優(yōu)選的實(shí)施方案的以下描述實(shí)質(zhì)上僅僅是示例性的并且決不是意欲限制本發(fā)明、其應(yīng) 用或用途。
[0015] 如本文所用的，"三甲基甘氨酸"指％ %，三甲基甘氨酸；該術(shù)語可在本文中互換 使用。
[0016] 本發(fā)明因此在第一個實(shí)施方案中提供口腔護(hù)理組合物（組合物1)，其包含四堿價 氯化鋅（TBZC)和呈游離或口腔可接受的酸加成鹽形式的％ 三甲基甘氨酸（TMG)的混 合物或從四堿價氯化鋅（TBZC)和呈游離或口腔可接受的酸加成鹽形式的三甲基甘 氨酸（TMG)的混合物制備；如， I. 1.組合物1，其中制劑中的鋅水平基于元素的重量計為0. 25-4%，例如1-2%，例如 0. 5-1. 5%，例如約 1%。
[0017] 1. 2.組合物1或1. 1，其中TMG以口腔可接受的酸加成鹽形式提供，例如鹽酸鹽形 式，或其中TMG通過提供作為在1:5-5:1之間的摩爾比（TMG的摩爾對比從酸中釋放的質(zhì)子 的摩爾）的分開實(shí)體的TMG和酸（如HC1)在原位形成。
[0018] 1. 3.任一種前述組合物，其中TBZC與TMG的摩爾比是從1:1-1:10,例如約1:5。
[0019] 1. 4.任一種前述組合物，其中鋅與TMG的摩爾比是從5:1-1:2,例如約1:1. 1. 5.任一種前述組合物，其中pH是在pH 5和pH 6之間。
[0020] 1. 6.任一種前述組合物，其中配制包括使TBZC和三甲基甘氨酸鹽酸鹽在水性溶 液中合并的步驟。
[0021] 1.7.任一種前述組合物，其中TMG以氫鹵酸鹽形式提供，和TBZC和TMG形成選自 鋅-TMG-鹵化物復(fù)合物、鋅-鹵化物復(fù)合物及其混合物的可溶性復(fù)合物，如，其中鹵化物選 自氟化物、氯化物、溴化物及其混合物。
[0022] 1. 8.任一種前述組合物，其中TMG以氫鹵酸鹽形式提供，和TBZC和TMG形成兩種 可溶性復(fù)合物，一種具有化學(xué)組成Zn2O 8H6X2和另一種具有化學(xué)組成Zn 208H5X2-TMG，其中X選 自Cl、F、fc及其混合物。
[0023] 1. 9.任一種前述組合物，其中TMG以鹽酸鹽形式提供，和TBZC和TMG形成選自 鋅-TMG-氯化物復(fù)合物、鋅-氯化物復(fù)合物及其混合物的可溶性復(fù)合物。
[0024] 1. 10.任一種前述組合物，其中TMG以鹽酸鹽形式提供，和TBZC和TMG形成兩種 可溶性復(fù)合物，一種具有化學(xué)組成Zn2O 8H6CljP另一種具有化學(xué)組成Zn 208H5C12-TMG。
[0025] 1. 11.任一種前述組合物，其中包含TBZC和TMG的復(fù)合物全部或部分地在施加組 合物后原位形成。
[0026] 1. 12.任一種前述組合物，其中包含TBZC和TMG的復(fù)合物全部或部分地在配制組 合物后原位形成。
[0027] 1. 13.任一種前述組合物，其包含酸例如鹽酸，例如以致組合物的pH是在5和6 之間。
[0028] 1. 14.任一種前述組合物，其還包含堿性氨基酸，例如賴氨酸或精氨酸。
[0029] 1. 15.任一種前述組合物，其在基本無水載體中，例如包含少于10%的水的載體。 [0030] 1. 16.任一種前述組合物，其呈現(xiàn)為牙膏、凝膠、漱口水、粉末、霜劑、條帶或香口 膠的形式。
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