鋅氨基酸鹵化物漱口劑的制作方法
【專利說明】鋅氨基酸鹵化物漱口劑
[0001] 背景 牙侵蝕涉及因非細(xì)菌來源的酸攻擊所致的牙結(jié)構(gòu)的去礦化和損傷。侵蝕最初是在牙釉 質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，如果未加抑制的話，可能發(fā)展到下面的牙本質(zhì)。以下可引起或惡化牙侵蝕：酸性 食物和飲料，暴露給含氯的泳池水，和胃酸反流。牙釉質(zhì)是帶負(fù)電荷的表面，其自然傾向于 吸引帶正電荷的離子例如氫離子和鈣離子，而抵抗帶負(fù)電荷的離子例如氟離子。根據(jù)周圍 唾液的相對(duì)pH，牙釉質(zhì)將丟失或獲得帶正電荷的離子例如鈣離子。通常唾液的pH介于7. 2 至7. 4。當(dāng)pH降低和氫離子濃度變得相對(duì)高時(shí)，氫離子將置換牙釉質(zhì)中的鈣離子，形成磷酸 氫（hydrogen phosphate)(磷酸），其破壞牙釉質(zhì)和產(chǎn)生多孔的海綿狀粗糙表面。如果唾液 在延長(zhǎng)的時(shí)間周期內(nèi)保持酸性，則再礦化可能不會(huì)發(fā)生，牙齒將持續(xù)丟失礦物質(zhì)，導(dǎo)致牙齒 減損，最終失去結(jié)構(gòu)。
[0002] 牙本質(zhì)過敏是響應(yīng)暴露的牙本質(zhì)的熱量（熱或冷）滲透、熱量觸覺組合、滲透和觸 覺刺激等牙質(zhì)表面的物理刺激的急性局部牙痛。牙本質(zhì)暴露（其通常是因?yàn)檠例l退縮或牙 釉質(zhì)損失所致）通常導(dǎo)致過敏。向表面開放的牙本質(zhì)小管與牙本質(zhì)過敏具有高度相關(guān)性。 牙本質(zhì)小管從牙髓通向牙骨質(zhì)。當(dāng)牙根的表面牙骨質(zhì)被侵蝕時(shí)，牙本質(zhì)小管就暴露給外部 環(huán)境。暴露的牙本質(zhì)小管提供了將流體流傳遞到牙髓神經(jīng)的途徑，這樣的傳遞是由溫度、壓 力和離子梯度的變化所致。
[0003] 重金屬離子，例如鋅，抵抗酸攻擊。在電化序中，鋅排在氫之上，所以金屬鋅在酸性 溶液中將會(huì)反應(yīng)，隨著鋅通過溶液，形成二價(jià)陽(yáng)離子Zn 2+，釋放氫氣。在牙斑和齲齒研宄中 已經(jīng)證明鋅具有抗菌性質(zhì)。
[0004] 可溶性鋅鹽，例如檸檬酸鋅，已被用于潔齒組合物，參見例如美國(guó)專利號(hào) 6, 121，315,但具有若干劣勢(shì)。溶液中的鋅離子具有令人不快的澀口感，所以提供有效水平 的鋅、且也具有可接受的感官性質(zhì)的配方難以實(shí)現(xiàn)。最終，鋅離子將會(huì)與陰離子型表面活性 劑例如月桂基硫酸鈉反應(yīng)，因此干擾了起泡和清潔。另一方面，氧化鋅和不溶性鋅鹽，因其 不溶性而可能不利于將鋅遞送到牙齒。
[0005] 盡管現(xiàn)有技術(shù)公開了各種口腔組合物在治療牙本質(zhì)過敏、齲齒、和牙釉質(zhì)侵蝕和 去礦化中的用途，但仍然需要在這類治療中提供改進(jìn)的性能的額外的組合物和方法。
[0006] 概沭 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)鋅離子可以與氨基酸形成可溶性絡(luò)合物。包含鋅和氨基酸和任選陰離子和/ 或氧的絡(luò)合物，形成可溶性陽(yáng)離子部分，其反過來又可與鹵化物或其它陰離子形成鹽。當(dāng)放 入配方中時(shí)，該絡(luò)合物給牙釉質(zhì)提供有效濃度的鋅離子，從而保護(hù)其免遭侵蝕，減少細(xì)菌定 植和生物膜的發(fā)展，并為牙齒提供增強(qiáng)的光澤。此外，在使用后，所述配方提供可阻塞牙本 質(zhì)小管的沉淀，從而降低牙齒的敏感性。盡管與含有不溶性鋅鹽的配方相比而言提供鋅的 有效遞送，但是，包含鋅-氨基酸絡(luò)合物的配方并不表現(xiàn)出與常規(guī)的使用可溶性鋅鹽的基 于鋅的口腔護(hù)理產(chǎn)品相關(guān)的不良味道和口感，不良的氟化物遞送，和不良的起泡和清潔。
[0007] 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述鋅-氨基酸絡(luò)合物是鋅-賴氨酸-HCl絡(luò)合物，例 如稱為ZLC的新的絡(luò)合物，其可以由氧化鋅和賴氨酸鹽酸鹽的混合物形成。ZLC具有化學(xué)結(jié) 構(gòu)[Zn(C6H14N2O2)2Cl] +Cr,并且可以存在于陽(yáng)離子型陽(yáng)離子（[Zn(C6H14N2O 2)2Cl]+)和氯化物 陰離子的溶液中，或者可以是固體鹽，例如晶體，任選以一水合物或二水合物形式。
[0008] 本發(fā)明因此提供口腔護(hù)理組合物，例如漱口劑、口腔凝膠或潔齒組合物，所述口腔 護(hù)理組合物包含鋅-氨基酸絡(luò)合物，例如，鋅-賴氨酸-氯化物絡(luò)合物，例如，ZLC。所述 組合物可以任選地進(jìn)一步包含氟化物源和/或額外磷酸鹽源。所述組合物可以配制在合適 的口腔護(hù)理配方中，例如常規(guī)潔齒劑、口腔凝膠或漱口劑基質(zhì)，例如包含一種或多種的研磨 劑、表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酶、潤(rùn)濕劑、增稠劑、抗菌劑、防腐劑、調(diào)味劑、和/ 或著色劑。
[0009] 在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供漱口劑，其包含鋅-氨基酸絡(luò)合物例如鋅-賴 氨酸-氯化物絡(luò)合物，例如，ZLC。
[0010] 本發(fā)明還提供使用本發(fā)明的組合物以減少和抑制牙釉質(zhì)的酸侵蝕，清潔牙齒，減 少細(xì)菌產(chǎn)生的生物膜和牙斑，減少牙齦炎，抑制齲齒和齲洞形成，和減少牙本質(zhì)過敏的方 法；所述方法包括將本發(fā)明的組合物施用到牙齒。
[0011] 本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的組合物的方法，包括在水溶液中混合鋅離子源（例 如，ZnO)、氨基酸（例如，堿性氨基酸，例如，精氨酸或賴氨酸），和任選鹵化物源，例如混合 氧化鋅和賴氨酸鹽酸鹽，例如Zn:氨基酸的摩爾比為1:1至1:3,例如，1:2,并且如果存在， Zn:鹵化物為1:1至1:3,例如，1:2 ;任選地分離所述離子絡(luò)合物因此形成固體；和與漱口 劑基質(zhì)混合。
[0012] 根據(jù)以下提供的詳述，本發(fā)明的進(jìn)一步的適用性領(lǐng)域?qū)?huì)是顯而易見的。應(yīng)當(dāng)理 解，詳述和具體實(shí)施例，盡管指出本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但僅意圖用于說明的目的而無意 限制本發(fā)明的范圍。
[0013] 發(fā)明詳沐 以下優(yōu)選實(shí)施方案的描述僅僅是示例性質(zhì)而無意限制本發(fā)明、其應(yīng)用或用途。
[0014] 本發(fā)明因此在第一實(shí)施方案中提供漱口劑（組合物1)，其包含與氨基酸絡(luò)合的 鋅； 例如， 1. 1.組合物1，其中所述氨基酸選自游離或口腔可接受的酸加成鹽形式例如鹽酸鹽形 式的賴氨酸、甘氨酸和精氨酸。
[0015] 1. 2.組合物1或1. 1，其中所述氨基酸是游離或口腔可接受的鹽形式的堿性氨基 酸，例如，精氨酸或賴氨酸。
[0016] 1.3.任何前述組合物，其進(jìn)一步包含與鋅和氨基酸以離子締合的鹵化物。
[0017] 1. 4.任何前述組合物，其中Zn:氨基酸的摩爾比為3:1至1:5,例如，約1:2,并且 如果存在，Zn:鹵化物的摩爾比為3:1至1:3,例如，約1:2。
[0018] 1. 5.任何前述組合物，其中在所述組合物施用后，在原位完整或部分地形成所述 鋅-氨基酸絡(luò)合物。
[0019] 1. 6.任何前述組合物，其中在所述組合物配制后，在原位完整或部分地形成所述 鋅-氨基酸絡(luò)合物。
[0020] 1. 7.任何前述組合物，其中所述氨基酸是賴氨酸。
[0021] 1. 8.任何前述組合物，其中鋅的存在量為所述組合物重量的0. 05至10%，任選為 所述組合物重量的至少0. 1、至少0. 2、至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、至少3， 或至少4直至10%，例如，約1-3重量％，例如，約2-2. 7重量％。
[0022] 1.9.任何前述組合物，其中氨基酸的存在量為所述組合物重量的0.05至30%，任 選地至少0. 1、至少0. 2、至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、至少3、至少4、至少 5、至少10、至少15、至少20直至30重量％，例如，約1-10重量％。
[0023] 1. 10.任何前述組合物，其中鋅與氨基酸的摩爾比為2:1至1:4,任選地1:1至 1:4、1:2 至 1:4、1:3 至 1:4、2:1 至 1:3、2:1 至 1:2、或 2:1 至 1:1，例如，約 1:2 或 1:3。
[0024] 1. 11.任何前述組合物，其包含與鋅和氨基酸以離子締合的鹵化物，其中所述鹵 化物選自氟、氯、及其混合物。
[0025] 1. 12.任何前述組合物，其中所述鋅氨基酸絡(luò)合物是鋅賴氨酸氯化物絡(luò)合物（例 如，（ZnLys2Cl) +Cr或（ZnLys3)2+Cl2)或鋅精氨酸氯化物絡(luò)合物。
[0026] 1. 13.任何前述組合物，其中所述鋅氨基酸絡(luò)合物是鋅賴氨酸氯化物絡(luò)合物，例 如，ZLC，例如，化學(xué)結(jié)構(gòu)為[Zn (C6H14N2O2) 2C1]+ Cr的鋅賴氨酸氯化物絡(luò)合物，或在陽(yáng)離子型 陽(yáng)離子（例如，[Zn(C6H14N 2O2)2Cl]+)和氯化物陰離子的溶液中，或以固體鹽形式，例如，晶體 形式，任選以一水合物或二水合物形式。
[0027] 1. 14.任何前述組合物，其在配方中基本上澄清，但當(dāng)稀釋時(shí)變渾濁。
[0028] 1. 15.任何前述組合物，其中所述鋅-氨基酸絡(luò)合物以有效量存在，例如其量為 鋅重量的0. 1-4%，例如，鋅重量的約0. 1-1%。
[0029] 1. 16.任何前述組合物，其進(jìn)一步包含有效量的氟離子源，例如，提供50至3000 ppm氟化物。
[0030] 1. 17.任何前述組合物，其進(jìn)一步包含有效量的氟化物，例如，其中所述氟化物是 選自以下的鹽：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺（例 如，Ν' -十八烷基二亞甲基二胺-N, N, Ν' -二（2-乙醇）-二氫氟化物）、氟化按、氟化欽、六 氟硫酸鹽、及其組合。
[0031] 1. 18.任何前述組合物，其包含有效量的一種或多種堿性磷酸鹽，例如，鈉、鉀或 鈣鹽，例如，選自堿性二堿式磷酸鹽和堿性焦磷酸鹽，例如，選自磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、 磷酸鈣二水合物、焦磷酸