具有支撐結構的脈管周圍組織消融導管的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于消融組織和神經纖維以治療高血壓、充血性心力衰竭、BPH和前列腺癌 以及其他疾病之裝置的領域。
【背景技術】
[0002] 自20世紀三十年代就已經知道腎動脈的外層中或附近的交感神經的損傷或消 融能夠顯著降低高血壓。早在1952年，在動物實驗中已經將醇用于組織消融。具體地， 在"Hemodynamics and Sodium Excretion of Denervated Kidney in Anesthetized and Unanesthetized Dog"Am J Physiol，1952 年 10 月，171 :(1) 148-158 中，Robert M. Berne 描述了在狗的腎動脈的外側涂抹醇以產生去神經支配。
[0003] 由于解剖結構的相似性，為了本公開內容的目的，在這里，對于高血壓或者充血性 心力衰竭（congestive heart failure，CHF)應用，術語目標脈管將指代腎動脈；而對于 BPH和前列腺應用，術語目標脈管將指代尿道。
[0004] 用于腎臟去神經支配的最新技術包括使用射頻或超聲能量的能量輸送裝置，如 Simplicity? Medtronic(美敦力）、來自 St. Jude Medical 的 EnligHTN?，其是 RF 消融導 管，以及來自Covidien的One Shot系統(tǒng)。使用用于RF消融的當前技術來從腎動脈的內部 產生交感神經去神經支配以治療高血壓或充血性心力衰竭存在潛在風險。從腎動脈內部向 動脈壁施加 RF能量的短期并發(fā)癥和長期后遺癥不是十分明確。在腎動脈內施加的并且具 有透壁腎動脈損傷的這種類型的能量，可能導致后期再狹窄、血栓形成、腎動脈痙攣、進入 腎實質的碎片的栓塞或腎動脈內部的其他問題。還可能存在不均勻或不完整的交感神經消 融，尤其是在腎動脈內部存在解剖異常、動脈粥樣硬化或纖維化疾病使得存在RF能量的不 均勻輸送的情況下。這可能導致治療失敗，或者需要另外的并且危險的水平的RF能量來消 融沿著腎動脈的外膜平面行進的神經。使用超聲也可能存在類似的問題。
[0005] 用于RF能量輸送的Simplicity?系統(tǒng)也不能夠實現(xiàn)高效的腎交感神經纖維的周 邊消融。如果周邊RF能量從腎動脈內部被施加在環(huán)狀片段中（能量被施加在內膜表面處以 殺死外外膜層中的神經），這可能導致由于對內膜、中膜和外膜的周邊和透壁熱損傷而造成 的腎動脈狹窄的更高風險。最后，使用RF消融進行的腎動脈內壁的"灼燒"可能是非常痛苦 的。RF消融腎臟去神經支配過程的長持續(xù)時間需要鎮(zhèn)定，以及有時需要極高劑量的嗎啡或 其他鴉片制劑和接近全身麻醉的麻醉，以控制與脈管壁的重復灼燒相關聯(lián)的劇烈疼痛。因 此，使用基于RF的腎交感去神經支配的當前方法有很多實質性的限制。類似的限制適用于 超聲或其他能量傳送技術。
[0006] 由 Seward 等人在美國專利 No. 6, 547, 803 和 No. 7, 666, 163 中描述了Bullfrog' 微輸注導管，其使用可膨脹彈性球囊來擴張抵靠血管壁的單個針，能夠用于注射化學消融 溶液（如醇），但其可能需要多次應用，因為這些專利沒有描述或設想消融物質圍繞脈管的 整個圓周的周邊遞送。Seward示出的針的最大數目是2,并且Bullfrog?的雙針版本可能 難以小型化以適于通過要在腎動脈中使用的小引導導管。如果僅使用一個針，則導管端部 處的任何設備的受控并且精確的旋轉是最困難的，并且在隨后的注射不是均勻間隔開的情 況下還可能是有風險的。該裝置也不能夠實現(xiàn)神經消融劑的精準的、受控的并且可調節(jié)深 度的遞送。該裝置還可能具有能夠使用的針的長度方面的物理限制，從而限制了將藥劑注 射到足夠深度的能力，尤其是在具有增厚內膜的患病的腎動脈的情況下。：BunfrogK的另 一限制是球囊在腎動脈內的膨脹能夠誘發(fā)瞬態(tài)腎缺血，并且由于動脈的內膜和中膜的球囊 損傷而可能誘發(fā)晚期脈管狹窄，以及造成內皮細胞剝脫。
[0007] Jacobson和Davis在美國專利第6, 302, 870號中描述了用于將藥物注射到血管 的內壁中的導管。雖然Jacobson包括向外擴張的多個針的概念，每個針具有限制針進入脈 管壁的穿透的柄，但是他的設計依賴于在其遠端端部處具有針的管的旋轉以使得其能夠形 成向外彎曲的形狀。示出接近針遠端的短距離處附接的小盤的柄設計具有固定的直徑，該 固定的直徑會將裝置的總直徑增加到柄直徑的至少兩倍，使得在柄直徑足夠大以使針的穿 透停止的情況下，其會顯著地增加裝置的直徑。使用直徑比管大的柄增大了裝置輪廓，并且 還阻止針完全被收回到針從其出現(xiàn)的管狀軸內，保持針被暴露，并且潛在地使得意外的針 刺傷害能夠發(fā)生。對于腎臟去神經支配應用或房顫的應用，所需導管的長度會使得難以控 制這樣的旋轉。此外，限制穿透的柄與針的遠端端部相距固定的距離。沒有調整穿透深度 的構造，如果希望有選擇地靶向脈管中的特定層或需要一直穿透到越過具有不同壁厚的脈 管中的外膜的體積，這可能很重要。Jacobson還沒有預想用于去神經支配的注射導管的使 用。最后，Jacobson專利的圖3示出了可擴張的針上方的護套，其沒有引導線，并且護套具 有開放的遠端端部，這使得通過脈管系統(tǒng)的前進更加困難。此外，由于柄，如果針完全被拉 回到護套內，則它們可能被卡在護套內并且難以推出。
[0008] 早在 1980 年，如 Kline 等人在"Functional re-interiorvation and development of supersensitivity to NE after renal denervation in rats'',American Physiological Society 1980 :0363-6110/80/0000-0000801. 25,第 R353-R358 頁中所公 開的，醇已經被證明在動物模型中提供腎臟去神經支配方面是有效的。Kline陳述了"95% 的醇被施加給脈管以破壞所有剩余的神經纖維。使用該技術進行腎臟去神經支配，我們已 經發(fā)現(xiàn)在手術兩周后腎臟去甲腎上腺素的濃度下降了 50%以上（即<10mg/g組織）"。再 一次在 1983 年，在文章 "Effect of renal denervation on arterial pressure in rats with aortic nerve transaction" Hypertension，1983, 5 :468-475 中，Kline 再次公開了 在手術過程中施加的95%醇溶液在消融大鼠的腎動脈周圍的神經方面是有效的。被設計成 在多個點處將流體注射到動脈壁中的諸如Jacobson描述的藥物遞送導管自20世紀90年 代就已經存在。
[0009] 在美國專利No. 7, 087, 040中，McGuckin描述了腫瘤組織消融導管，其具有三個可 擴張齒以注射流出單個針的流體。齒向外擴張以穿透組織。McGuckin裝置具有開放的遠端 端部，其不提供避免來自尖銳的齒的意外針刺的保護。另外，McGuckin裝置依賴于具有足 夠強度的成型的齒，使得它們能夠向外擴張并且穿透組織。為了實現(xiàn)這樣的強度，齒的直徑 必須如此之大以至于在用于腎臟去神經支配應用的流體注射之后齒縮回時通常會發(fā)生嚴 重的脈管外出血。此外，既不存在會可靠地設置從齒相對于脈管內壁的遠端開口的穿透深 度的可工作穿透限制機構，也沒有對于這樣的深度的預設調節(jié)。對于治療肝臟腫瘤的應用， 由于可能需要若干深度處的多次注射，因此可連續(xù)調節(jié)的齒穿透深度可以是有意義的。然 而，對于腎臟去神經支配，當選擇待使用的裝置時，精確地調節(jié)深度或能夠選擇穿透深度的 能力是重要的，從而不會過淺地注入消融流體并且損傷腎動脈的中膜，或過深地注入消融 流體并且因此錯過腎動脈的外膜和外膜周圍層中的神經。
[0010] 盡管醇歷來被證明作為用于腎臟去神經支配的治療劑是有效的，并且由FDA指示 用于神經的消融，然而仍需要特別地被設計用于腎動脈周圍的外層中的交感神經纖維的脈 管周圍周邊消融的脈管內注射系統(tǒng)，其具有可調節(jié)的穿透深度以適應脈管壁厚的變化并且 將許多腎動脈神經位于動脈外膜之外一定距離處的事實考慮在內。
[0011] 在本說明書中，術語消融流體、消融溶液和/或消融物質中的任意一個將可交換 地使用以包括以損傷、殺死或消融一定體積組織內的神經或組織為目的而被遞送到人體中 該一定體積組織中的液體或氣態(tài)物質。
[0012] 同樣，在本說明書中，被應用于血管、脈管壁、動脈或動脈壁的術語內壁或內表面 表示同一事物，其是脈管壁的內表面，脈管壁的內部是脈管腔。此外，術語注射出口被定義 為會出現(xiàn)正在注射之流體的針中的遠端開口。關于注射針，注射出口或遠端開口在這里可 以可交換地使用。
[0013] 術語"深入"結構被定義為結構以外或結構的外部，使得"深入外膜"指代動脈外 膜外部的一定體積的組織。

【發(fā)明內容】

[0014] Fischell 等人在美國專利申請 13/216, 495、13/294, 439 和 13/342,521 中描述 了使用可擴張針來將消融流體遞送到目標脈管的壁中或深入目標脈管的壁的若干方法。 這些應用中的每個應用的全部內容通過引用合并到本文中。13/216, 495、13/294, 439和 13/342, 521申請的實施方案有兩種類型，即針單獨向外擴張而沒有來自任何其他結構的支 撐的實施例和具有在針前進進入目標脈管的壁時充當支撐針之引導元件的引導管的實施 例。單獨使用針之設計的局限性在于，如果使用足夠小的針以避免穿透通過脈管壁之后的 血液損失，則針可能過于輕薄而不能可靠、均勻地擴張到它們的期望位置。在一實施方案 中，使用繩或線將針連接在一起在該領域中有所幫助。在Fischell的申請13/294, 439和 13/342, 521中描述的引導管的使用大大改進了這種支撐，但是無支撐的引導管本身依賴于 它們自身的形狀來確保它們均勻地擴張并且正確地使導管的遠端部分定心。在沒有可預測 的導管定心和引導管擴張的情況下，實現(xiàn)精確的和可再現(xiàn)的到目標深度的針穿透是具有挑 戰(zhàn)性的。
[0015] 無支撐引導管的另一局限性是在注射針前進通過引導管時缺少徑向支撐或"支 承"。這可能導致在針前進時將引導管推離脈管壁的內表面。如果引導管足夠堅硬以提供 支承，則導管的遠端部變得更加剛性，而這可能限制導管的遞送能力，并且可以造成脈管壁 的損傷。如果引導管是相當柔軟的，則在針前進的過程中它們可能被推離壁，和/或徑向地 被移置使得注射位點圍繞目標脈管的中心軸線不對稱地分布。
[0016] 本申請公開了脈管周圍組織消融導管（Peri-vascular Tissue Ablation Catheter，PTAC)，其能夠遞送消融流體以在人體脈管的外層中或越過外層的組織中產生周 邊損傷。與RF消融導管相比，使用該技術進行的組織和神經消融能夠在相對短的時間內完 成，并且還具有僅使用一次性導管而沒有另外的、布置在體外的固定設備的優(yōu)勢。其還使得 能夠使用短效麻醉劑（如Versed)，以及較低劑量的麻醉藥來降低或消除手術過程中的患 者不適和疼痛。
[0017] PTAC的使用的主要關注點在于通過腎臟去神經支配來治療高血壓和充血性心力 衰竭，以及通過從尿道中的導管對前列腺進行的組織消融來治療BPH和前列腺癌。
[0018] 與通過一個或至多兩個消融點來起作用的Bullfrog或目前的RF消融裝置不同的 是，本文公開的裝置被設計成提供使得能夠對神經或其他"目標"組織進行更均勻的周邊損 傷，同時使對脈管壁的內層的傷害最小化的脈管周圍流體注射。術語"周邊遞送"在本文中 被定義為脈管壁內的適當消融溶液的至少三個點的同時注射，或者血管的外膜層（外壁） 以外空間的周邊填充。與確實描述了周邊遞送的美國專利第6, 302, 870號的Jacobson裝置 不同，所公開的裝置不依賴于管的旋轉來產生向外的移動，其也不具有限制穿透的具有固 定直徑的柄。另外，盡管Jacobson專利示出了拉回到諸如管的護套內的其裝置的版本，然 而管具有開放端部，并且Jacobson專利的權利要求需要增加直徑來容納使得在一個腔中 流動的流體能夠從導管的近端端部通過多個針流出的歧管。本申請的優(yōu)選實施方案使用裝 配在管的腔內的歧管，從而大大減小導管的直徑，這促進了導管到人體內期望位點的遞送。
[0019] 具體地，明確地需要能夠對腎動脈周圍的交感神經或目標脈管周圍的組織進行高 效率、可重現(xiàn)的脈管周圍消融，從而改善高血壓的控制和治療等的導管系統(tǒng)。本公開內容的 主要改進是加入了改進Fischell 13/294, 439和13/342,521申請的引導管的擴張的均勻 性和對稱性的支撐結構。本申請的支撐結構還在徑向（向外）的方向上支撐已擴張的引導 管以在針前進通過引導管并且進入目標脈管的壁時提供更好的支承。
[0020] 此外，通過使得能夠對鄰近或處于進入心臟左心房之口處的肺靜脈壁中的肌纖維 和傳導組織進行高效、可重現(xiàn)的脈管周圍周邊消融，這種類型的系統(tǒng)相對于其他目前的技 術可以具有很大優(yōu)勢。這樣的消融能夠中斷房顫（atrial fibrillation，AF)和其他心率 失常。本申請的構思還可以用于消融尿道前列腺部外部的前列腺組織以治療良性前列腺肥 大（benign prostatic hypertrophy，BPH)或前列腺癌。根據本專利的各種教導，該方法的 其他潛在應用也將變得顯而易見。
[0021] 類似于較早的用于治療高血壓的Fischell的發(fā)明，本申請公開了小直徑的導管， 其包含在其遠端端部處或附近具有尖銳的注射針的多個可擴張注射器管，尖銳的注射針前 進通過設計成支撐并引導針進入并通過目標脈管的內層的引導管。
[0022] ?存在在13/294, 439專利申請的Fischell設計的基礎上進行改進的本發(fā)明的兩 個主要實施方案。第一實施方案使用前進通過PTAC的遠端部分中的管狀軸的三個或更多 個手動擴張引導管。每個管狀軸擁有具有從PTAC遠端部分的縱軸向外彎曲的形狀的中央 支持件。預成型的、彎曲的引導管會跟隨軸并且前進向外抵靠目標脈管的內表面。
[0023] 魯該設計的關鍵在于在具有遠端針的注射器管前進通過脈管壁時防止將引導管 從目標脈管的內壁推離的由中央支撐件以及由中央導管體的質量提供的支撐（支承）。具 體地，作為管狀軸的遠端部的一部分的向外彎曲的中央支持支撐件提供如上所述的支承或 支撐。除了對于引導管的徑向支撐以外，支持件結合管狀軸的遠端端部中的開口還支撐引 導管的均勻間隔和側向穩(wěn)定性。
[0024] 就裝置定心的均勻性和可預測性以及引導管到它們接合目標脈管內壁的位置的 前進速度的提升的控制而言，該實施方案相對于FiSChelll3/294, 439申請具有顯著優(yōu)勢。
[0025] 用于進入目標脈管（如腎動脈）的引導導管的遠端部分通常與該脈管的縱向軸線 不對齊。由于這種情況，使用三個引導管的具有手動擴張實施方案的本公開內容的裝置在 若干不同的方面都將具有優(yōu)勢。
[0026] 當將三個引導管向外前進時，一個引導管會首先接觸目標脈管的內壁，并且當將 引導管進一步向外前進時，該首先接觸引導管會將PTAC的主體從壁推離，并朝向脈管的中 心，直到第二引導管接觸目標脈管的內壁。然后，兩個接觸的引導管會推動PTAC進一步朝 向脈管的中心直到第三引導管接觸脈管的內壁。因為在這里引導管不是輕薄的自擴張結 構，并且均具有從PTAC的縱軸擴張的相同直徑，所以這會可重復地放置PTAC的遠端部分靠 近脈管的正中心。對引導管的遠端部分上的不透射線標記的熒光鏡檢查成像提供了引導管 的正確定心的視覺確認。還可以在引導管展開之后通過使用從引導導管注射的對比物來確 認該定心。
[0027] 該系統(tǒng)的另一主要優(yōu)勢是在具有遠端注射針的注射器管展開/前進通過目標脈 管壁時引導管的穩(wěn)定和"支承"支撐。由PTAC的主體中的管狀軸來支撐現(xiàn)在接合抵靠目標 脈管內壁的引導管。由于這個中央導管"支承"，在注射針穿透目標脈管的內壁并且向遠端 方向前進至它們的預設穿透深度時，引導管應保留在適當位置。然后消融流體能夠被遞送， 針被收回到引導管內，并且引導管和針被收回到PTAC的遠端部分內的管狀軸中。
[0028] 在使用自擴張設計的Fischell申請13/294, 439的教導的基礎上改進的本發(fā)明第 二實施方案使用附接至腔內定心機構（intraluminal centering mechanism，ICM)的引導 管。ICM的一種實施方案是可擴張的線框狀結構，該可擴張的線框狀結構抵靠目標脈管的 內壁打開并且改進定心、均勻并且對稱的擴張和對于引導管的支撐（支承）以防止在注射 針前進通過目標脈管的內壁時引導管從該壁拉離。如果具有ICM的引導管是自擴張的，則 ICM尤其具有價值。ICM還能夠向諸如在上面第一實施方案中描述的手動可擴張引導管之 類的手動可擴張引導管提供附加的穩(wěn)定性和支承。ICM可以包括特定的不透射線的標記物 以在ICM的擴張狀態(tài)的熒光鏡檢查過程中提供可視化。ICM還可以產生從引導管末端到脈 管內壁的最小程度的偏移，以便降低由引導管末端對脈管壁的內層造成的損傷。
[0029] 在當前所公開的PTAC的任一個實施方案中，消融流體能夠被注射通過的注射針 的遠端端部，所述注射針在其遠端端部處或附近具有遠端開口（注射出口）。存在作為PTAC 的一部分的穿透限制機構，使得針僅會穿透進入或越過目標脈管的內壁預設的距離。穿透 限制機構的優(yōu)選實施方案被整合到PTAC的近端部分中，并且可以包括穿透深度調節(jié)裝置。 調節(jié)可以包括實現(xiàn)精確深度調節(jié)的標記。
[0030] 通過PTAC的近端端部中的機構來進行的對穿透深度的調節(jié)可以由醫(yī)生控制或他 們可以在裝置生產過程中被預設。在第一種情況下，可以使用脈管內超聲或其他成像技術 來識別PVRD的期望位點處的腎動脈的厚度。然后，臨床醫(yī)生會相應地調節(jié)深度。還預想可 以使用臨床醫(yī)生不可觸及的深度調節(jié)來在工廠中對PTAC進行預設，并且如果需要多個深 度，會提供允許不同穿透深度的不同產品代碼。例如，三個深度可以是可用的，如至少2mm、 至少3mm和至少4_。工廠可調節(jié)深度的另一優(yōu)勢是簡化校準和高質量生產，因為對于每個 所生產的PTAC的變量可能需要對針深度進行最后的工廠調節(jié)使得提供精確的穿透深度。 對于監(jiān)管機構備案（regulatory filing)而言，一個或更多個預設深度在試驗過程中被使 用以及用于批準以限制可能錯誤地設置錯誤深度時也是具有優(yōu)勢的。最后，預想用于工廠 生產和校準的內部調節(jié)和具有深度標記的外部可用調節(jié)二者可以被整合在PTAC中。
[0031] 調節(jié)裝置可以通過以下方式之一來與當前公開的PTAC -起使用：
[0032] 1.用于在裝置制造過程中調節(jié)和校準預設穿透深度。在這種情況下，可將裝置制 造成具有若干經標記并經校準的預設深度。
[0033] 2.用于在PTAC的使用之前或過程中由裝置操作員來調節(jié)穿透深度。該設計會在 PTAC上包括示出消融流體會被注射的深度的標記。該設計對于可能需要在一系列不同深度 處進行注射以使得能夠遞送到適當體積的前列腺組織中的BPH和前列腺癌應用尤其有用。 [0034] 理想情況下，注射針應足夠小使得在將注射器管從脈管壁抽出之后幾乎沒有失 血。相對于Fischell 13/216, 495申請和Jacobson 6, 302, 870專利中所教導的實施方案， 本申請中公開的實施方案的主要優(yōu)勢在于：使用這樣?。?lt; 25號（Gauge))的針，自擴張 結構能夠非常輕薄并且在不被類似于當前所公開引導管的結構支撐的情況下不能可靠地 確保脈管壁的準確穿透。相對于如在13/294, 439和13/342, 521申請中所描述的現(xiàn)有的 Fischell設計的無支撐引導管，當前所公開的具有附接的ICM的引導管提供附加的優(yōu)勢。 另一優(yōu)勢是引導管在脈管中的可靠的定心和已擴張的機構接觸脈管壁內部的位置處減少 的損傷。
[0035] 存在當前所公開的ICM支撐引導管的若干不同實施方案，這些包括：
[0036] 1.具有近端部分、中央部分和遠端部分的可擴張結構，其由諸如鎳鈦諾的記憶金 屬或彈簧金屬（spring metal)的單個管構成。該結構的近端部分會是類似于Fischell 13/294, 439和13/342, 521申請的引導管，其會向具有遠端注射針的注射器管提供引導。中 央部分和遠端部分是ICM。該結構的中央部分會具有不透射線的標記物，并且被設計成以 最小的損傷打開以接觸脈管的內壁。該結構的可擴張遠端部分會支撐引導管和可擴張結構 的中央部分，以促進可重復擴張。該結構的優(yōu)選實施方案提供了具有增強的柔性的遠端結 構。在這里，該結構可以是自擴張的或通過PTAC的近端端部處的擴張控制機構（Expansion Control Mechanism，ECM)的操作來提供擴張，或者在PTAC具有自擴張 ICM和能夠用于調 節(jié)或提高擴張的ECM的情況下兩者兼有。
[0037] 2.具有近端部分、中央部分和遠端部分的可擴張結構，其帶有具有整合的彈簧構 件