具有中空微針的制品及其制備方法
【專利說明】具有中空微針的制品及其制備方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本專利申請要求于2012年12月27日提交的美國臨時專利申請61/746，198的優(yōu)先權(quán)，該專利的公開內(nèi)容全文以引用方式并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003]一直以來，透皮貼劑被用于易于透過皮膚吸收的小分子親脂性藥物的給藥。該非侵入性的遞送途徑有利于許多不能進(jìn)行口服遞送的藥物的給藥，因為其允許藥物直接吸收至體循環(huán)中，繞過會顯著降低許多藥物的生物利用率的消化和肝門靜脈系統(tǒng)。通過大大降低患者不適、打針焦慮、醫(yī)療人員意外傷害的風(fēng)險以及圍繞針頭處理的問題，透皮遞送還克服了與皮下注射相關(guān)的許多難題。
[0004]盡管有這些諸多優(yōu)點，但藥物的透皮遞送局限于可透過皮膚吸收的分子類別。使用常規(guī)透皮遞送時，小分子鹽和治療蛋白質(zhì)的遞送通常不可行，因為即使是在吸收增強(qiáng)賦形劑的存在下，皮膚也會提供針對這些分子的有效保護(hù)屏障。
[0005]已提出基于多種設(shè)計和材料的微針(包括微刀片)藥物遞送裝置。一些為例如在其上涂覆有藥物的實心微針，另一些為例如從貯存器遞送藥物的中空微針。一些由金屬制成，而其他一些則從硅材料蝕刻而成，又一些由諸如聚碳酸酯的塑料制成。
[0006]微針的數(shù)目、尺寸、形狀和布置方式也相當(dāng)不同。一些具有單根針，而其他，尤其是實心微針，每個陣列具有數(shù)百根針。大多數(shù)微針的尺寸為100微米至2mm。
[0007]微針已顯示出皮內(nèi)和透皮遞送藥物的前景，特別是當(dāng)需要相對少量的藥物時，諸如在疫苗或強(qiáng)效藥物的情況中。
[0008]微針的所需益處之一當(dāng)然是在適當(dāng)時代替常規(guī)皮下注射針，常規(guī)皮下注射針對于許多患者而言可導(dǎo)致焦慮和/或疼痛。也存在將一些藥物，例如疫苗遞送至皮膚而不是經(jīng)由肌肉注射的益處。然而，微針遞送系統(tǒng)常常被認(rèn)為遞送速率相當(dāng)?shù)?，因其所含的待使用藥物制劑較少或需要的遞送時間較長而限制了此類系統(tǒng)的有效性。例如，已記載使用微針的典型皮內(nèi)輸注具有小于30mcL/小時的低輸注速率以及小于200mcL的低輸注體積。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]由于微針結(jié)構(gòu)本質(zhì)上是非常小的，形成于微針中的通路(或通道)的尺寸會受到限制，因此可能難以制造微針和微針的通路。另外，使用已知的模制工藝可能難以大量生產(chǎn)具有多根聚合物微針的聚合物基板，其中微針具有被構(gòu)造成遞送物質(zhì)(例如，藥劑)的腔或通孔。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)確定，已知的微針模制工藝都具有一定局限性，使得很難形成縱橫比大于約2:I的中空微針。本發(fā)明的方法提供了用于制備具有多根中空微針的制品的精確、可再現(xiàn)工藝，所述多根中空微針具有高縱橫比。
[0010]需要準(zhǔn)確確定和定位腔和/或通路在微針內(nèi)的位置。本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)識到此需要并且提供了用于準(zhǔn)確確定和定位腔和/或通路在微針內(nèi)的位置的方法，使得可以在制造高保真性(即，導(dǎo)致制品具有近乎相同的微針形狀和腔或通路形狀的復(fù)制)、短周期時間和大體積(即，模具可以重復(fù)使用)中空微針陣列的工藝中使用微針。此外，中空微針可包括相對大孔的通道，所述通道提供高輸注速率以將藥劑遞送到治療部位中。
[0011]在一個方面，本公開提供了一種制品。該制品可包括具有第一側(cè)面和背對第一側(cè)面的第二側(cè)面的基板。第一側(cè)面包括第一主表面，第一主表面限定至少一根微針從其延伸的基部。該至少一根微針包括主體、尖端和延伸到主體中的第一腔。第一腔包括第一末端和在第一側(cè)面上的開口。第二側(cè)面包括第二主表面，該第二主表面包括延伸到所述至少一根微針的主體中的第二腔。第二腔包括第二末端和在第二側(cè)面上的第二開口。第一末端與第二末端間隔開。穿過基板的直線可在第二腔中的第一點處進(jìn)入基板并在第一腔中的第二點處離開基板。在任何實施例中，第一腔末端與第二腔末端之間的最短距離可為約I微米至約500微米，包括端值在內(nèi)。
[0012]在另一方面，本公開提供了一種制品。該制品包括具有第一側(cè)面和背對第一側(cè)面的第二側(cè)面的基板，其中第一側(cè)面包括具有從其延伸的至少一根微針的第一主表面，該至少一根微針包括主體和第一開口，其中第二側(cè)面包括具有第二開口的第二主表面。該制品還包括從第一開口延伸到第二開口的通道，該通道具有從第一開口延伸的第一通道段、從第二開口延伸到基板中的第二通道段、以及在第一通道段與第二通道段之間延伸的第三通道段。第一通道段具有第一內(nèi)部表面形貌，第二通道段具有第二內(nèi)部表面形貌，并且第三通道段具有第三內(nèi)部表面形貌。第三內(nèi)部表面形貌與第一內(nèi)部表面形貌能夠經(jīng)目測分辨。在任何實施例中，第三內(nèi)部表面形貌與第一內(nèi)部表面形貌和第二內(nèi)部表面形貌能夠經(jīng)目測分辨。在上述實施例的任一個中，通道可與微針尖端間隔開。
[0013]在另一方面，本公開提供了一種方法。該方法可包括模制材料以形成具有第一側(cè)面和背對第一側(cè)面的第二側(cè)面的基板。第一側(cè)面包括第一主表面，該第一主表面限定多根微針從其延伸的基部；其中多根微針中的每根微針包括主體、尖端和延伸到主體中的第一腔。第二側(cè)面包括第二主表面，該第二主表面包括多個第二腔，每個第二腔延伸到多根微針中的一根微針的主體中。穿過基板的直線可在第一腔中的第一點處進(jìn)入基板并在第二腔中的第二點處離開基板。該方法還包括附連基板，對準(zhǔn)(registering)至少一根微針的位置，并形成穿過多根微針中的一根微針的中空通道，其中形成中空通道包括在第一腔與第二腔之間形成通道。在任何實施例中，對準(zhǔn)至少一根微針的位置可包括對準(zhǔn)多根微針中的每根微針的位置。在上述實施例的任一個中，形成中空通道可包括使用燒蝕工藝、熔融工藝或機(jī)械鉆孔工藝。在上述使用燒蝕工藝的實施例的任一個中，該方法還可包括使用掩模元件來限定燒蝕工藝的目標(biāo)。在上述實施例的任一個中，該方法還可包括使多根微針中的至少一根微針成像。
[0014]在另一方面，本公開提供了一種方法。該方法可包括模制材料以形成基板。基板可包括第一主表面，該第一主表面包括從其延伸的多根微針，每根微針包括第一腔；以及背對第一主表面的第二主表面，該第二主表面包括多個第二腔。模制材料包括在第一腔與第二腔之間形成變薄的區(qū)域。穿過材料的直線可在第二腔中的第一點處進(jìn)入基板并在第一腔中的第二點處離開基板。該方法還可包括將電磁輻射引向第一主表面并使用成像裝置來捕獲第二主表面的圖像，或者將電磁輻射引向第二主表面并使用成像裝置來捕獲第一主表面的圖像；并且使用所述圖像來處理多根微針中的兩根或更多根微針。在任何實施例中，處理兩根或更多根微針可包括在多根微針的第一腔與第二腔之間形成通孔，或可包括將組合物施加到多根微針。
[0015]如本文所用，某些術(shù)語應(yīng)理解為具有如下所示的含義:
[0016]“微針”是指與制品相關(guān)的特定結(jié)構(gòu)(例如，長度小于或等于約2000微米)。微針具有微觀特征結(jié)構(gòu)，并被設(shè)計用于刺穿角質(zhì)層以促進(jìn)治療劑的透皮遞送或透過皮膚的流體取樣。舉例而言，微針可包括針或針狀結(jié)構(gòu)(包括微刀片)，以及能夠刺穿角質(zhì)層的其他結(jié)構(gòu)。
[0017]“中空微針”是指具有從微針上與基部間隔開的位置延伸到微針的至少基部的通孔的微針。中空微針包括從基板延伸的微針，所述基板具有一直延伸穿過其中的通孔。
[0018]“實心微針”是指不具有從微針上與基部間隔開的位置延伸到微針的至少基部的通孔的微針。然而，實心微針可具有延伸到微針主體中但不穿過微針主體的一個或多個腔，如本文所述。
[0019]“腔”是指例如位于基板表面中的盲端腔，諸如凹陷、陷坑、凹坑、凹處、凹缺或凹
□ O
[0020]本發(fā)明的特征和優(yōu)點應(yīng)通過考慮優(yōu)選實施例的詳細(xì)描述以及所附權(quán)利要求書而進(jìn)行理解。結(jié)合本發(fā)明的各種示例性實施例可在下文描述本發(fā)明的這些和其他特征及優(yōu)點。本發(fā)明的上述
【發(fā)明內(nèi)容】
并非意圖描述本發(fā)明的每個公開的實施例或每種實施方式。以下附圖和詳細(xì)描述更具體地舉例說明了示例性實施例。
【附圖說明】
[0021]圖1A是根據(jù)本公開的微針陣列制品的一個實施例的第一側(cè)面的透視圖。
[0022]圖1B是圖1A的微針陣列制品的一根微針的細(xì)部圖。
[0023]圖2A是圖1A的微針陣列制品的第二側(cè)面的平面圖，示出根據(jù)本公開的第二腔的多個實施例。
[0024]圖2B是圖2A的制品的一個第二腔的細(xì)部圖。
[0025]圖3是圖1A的微針陣列制品的一部分的剖視圖。
[0026]圖4是具有以不平行角度延伸到微針中的第一腔和第二腔的微針的一個實施例的剖視圖。
[0027]圖5是具有以平行角度延伸穿過微針的第一腔和第二腔的微針的一個實施例的剖視圖，示出在第二腔中的第一點處進(jìn)入基板并在第一腔中的第二點處離開基板之后僅穿過基板一次的直線。
[0028]圖6是根據(jù)本公開的用于制備微針陣列制品的模具的一個實施例的示意性剖視圖。
[0029]圖7是根據(jù)本公開的用于對準(zhǔn)至少一根微針的位置的方法的一個實施例的框圖。
[0030]圖8是用于制備具有穿過至少一根微針的通道的微針制品的方法的一個實施例的框圖。
[0031]圖9是用于對準(zhǔn)微針位置的第一子系統(tǒng)的一個實施例的示意性側(cè)視圖，該子系統(tǒng)為根據(jù)本公開的用于形成穿過微針的中空通道的系統(tǒng)的一部分。
[0032]圖10是用于在微針中形成通孔的第二子系統(tǒng)的一個實施例的示意性側(cè)視圖，該子系統(tǒng)為根據(jù)本公開的用于形成穿過微針的中空通道的系統(tǒng)的一部分。
[0033]圖11是根據(jù)本公開的具有延伸穿過其中的通道的中空微針的一個實施例的示意性剖視圖，該通道包括第一通道段、第二通道段和第三通道段。
[0034]圖12是根據(jù)本公開的包括第一腔的微針的另選實施例的細(xì)部圖。
[0035]盡管上述各圖示出了本公開的若干個實施例，但是如討論所述，還可以想到其他的實施例。在所有情況下，本公開僅示例性而非限制性地展示了本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以設(shè)想出許多其他的屬于本發(fā)明原則的范圍和實質(zhì)內(nèi)的修改形式和實施例。附圖可未按比例繪制。
【具體實施方式】
[0036]本公開整體涉及包括微針的制品及其制備方法。在一個方面，本公開具體提供了制備包括中空微針的制品的方法。有利地，本公開的工藝可以提供以下能力:在所得的模制制品中可靠地復(fù)制模具形狀、生產(chǎn)具有一致高度的微針、生產(chǎn)具有微觀尖端尺寸(例如，小于約20微米)的微針、以及以經(jīng)濟(jì)方式生產(chǎn)中空微針陣列。甚至更有利地，該方法可用于制備具有特別高縱橫比(例如，大于2: I并且最多至約5: I)的中空微針。
[0037]在另一方面，本公開具體提供了包括模制微針的制品，所述微針具在微針主體中形成變薄區(qū)域的第一腔和第二腔。可利用變薄的區(qū)域以便于獲得腔的圖像，該圖像可同時或隨后用于對準(zhǔn)微針在制品上的位置。有利地，使腔成像可以用于將組合物加載到所述腔的一個或多個中，和/或其可以用于引導(dǎo)從包括第一腔和第二腔的微針生產(chǎn)中空微針的過程。
[0038]在另一方面，本公開具體提供了使用激光器生產(chǎn)具有中空微針的制品的經(jīng)濟(jì)且高度可再現(xiàn)的方法。有利地，激光器可與掩模元件一起使用以在多根微針(包括，例如高縱橫比微針)中同時形成中空通道。
[0039]在本申請中，所得的模制制品稱為中空微針陣列，其在形成延伸穿過每根微針的通道后可用作遞送藥物組合物的治療裝置。該中空微針陣列在其使用時被稱為治療裝置。然而，本公開不應(yīng)被不當(dāng)?shù)叵抻谥锌瘴⑨橁嚵?。按照本公開的方法和工序設(shè)想其他微觀結(jié)構(gòu)制品，例如，諸如柱形柱、微電子器件、電連接器、醫(yī)用微流體器件、燃料噴霧器、和光電裝置。
[0040]本公開涉及微針的生產(chǎn)，更具體地講涉及中空微針的生產(chǎn)。燒蝕工藝(例如，激光鉆孔)用于形成穿過微針的開放式通道。為了提高在由聚合物材料制成的微針中成功形成通道的概率，增加設(shè)計特征以使形成通道所必須移除的聚合物材料的量最小化。有利地，此改進(jìn)還使形成每個通道的周期時間減少。
[0041]圖1A描繪了包括多根微針20的制品10的一個實施例的第一側(cè)面14的透視圖。制品10包括其上排列有多根微針20的基板12。在圖1A的例示的實施例中，該制品包括具有十八根微針的陣列。然而，也可以設(shè)想微針20的其他布置方式和數(shù)目。
[0042]微針20是間隔開的。在任何實施例中，相鄰微針20之間的距離“d”可為約2mm。在任何實施例中，基板12可為盤形的，如圖1A所示，并且其可具有約1.27cm2的面積。在任何實施例中，微針20可以分布在約1.42cm2的面積上，如使用微針20的最外行的周邊測量。該構(gòu)造具有約13個微針/cm2的微針密度。
[0043]圖1B示出圖1A的制品10的微針20中的一個的細(xì)部圖。每根微針20具有從基部24延伸到尖端26的主體22。主體22可具有例如大約500 ym的高度。第一腔30延伸到微針20中鄰近尖端26。每個第一腔30在微針20的傾斜側(cè)壁28上具有第一開口 32 (與皮下注射針類似)和第一末端(未示出)。定位在傾斜側(cè)壁28上的第一開口 32的構(gòu)造有助于在插入微針20時防止組織堵塞。第一腔30可具有至少約10 μm的平均直徑。
[0044]一般來講，包括微針陣列的制品10包括多根微針20。圖1示出包括十八根微針20的微針陣列制品10。每根微針20的主體22具有高度h，高度h為從微針20的尖端26到微針基部24的長度。單根微針20的高度或微針陣列上所有微針的平均高度均可稱為微針高度。在一些實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有約100至約3000微米、約100至約1500微米、約100至約1200微米、或約100至1000微米的高度。
[0045]圖1中所描繪的微針20具有漸縮的圓錐形狀。然而，微針可具有多種另選的形狀，如本文所述。圖12示出本公開的具有另選的形狀的微針的一個實施例的細(xì)部圖。在該實施例中，微針20具有漸縮的正方形棱錐形狀。根據(jù)本公開，微針20具有從基部24延伸到尖端26的主體22。主體22還包括漸縮壁28，其中第一腔30從第一開口 32延伸到主體22中。
[0046]在一些實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有約200至約1200微米、約200至約1000微米、約200至約750微米、或約200至約600微米的高度。
[0047]在一些實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有約250至約1500微米、約500至約1000微米、或約500至約750微米的高度。
[0048]在一些實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有約800至約1400微米的高度。
[0049]在一些實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有約500微米的高度。
[0050]在一些實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有小于約3000微米的高度。在其他實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有小于約1500微米的高度。在其他實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有小于約1200微米的高度。在其他實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有小于約1000微米的高度。在另外的實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有小于約750微米的高度。在另外的實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有小于約600微米的高度。
[0051]在一些實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有大于約100微米的高度。在其他實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有大于約200微米的高度。在其他實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有大于約250微米的高度。在另外的實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有大于約500微米的高度。在另外的實施例中，多根微針中的每根微針(或所有多根微針的平均值)具有大于約800微米的高度。
[0052]在一個方面，本公開提供了包括多根實心微針的制品(即，“實心”微針不包括從制品的第一側(cè)面穿過微針主體延伸到制品的第二側(cè)面的通孔)。在任何實施例中，多根實心微針中的每根微針(或所有多根實心微針的平均值)具有約100至約1500微米、約100至約1200微米、約200至約1000微米、約200至約75