藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學醫(yī)藥領域，尤其是藍萼甲素衍生物，具體涉及藍萼甲素衍生物及 其藥學上可接受的鹽的劑型。
【背景技術】
[0002] 藍萼甲素，其結構如式I所示，又名王棗子乙素，是從唇形科植物藍萼香茶菜的地 上全草中提取得到的，化學名為Kaur-16-ene-3, 15-dione，（7a，14R)-，分子式：C2QH2804,分 子量332. 43。藍萼甲素其結構與冬凌草甲素類似，屬于對映-貝殼杉烷類二萜，且結構中也 具有類似冬凌草甲素的抗腫瘤藥效基團a，0-不飽和環(huán)戊酮結構單元。
[0003] 已公開的文獻中表明，其對多種人癌瘤細胞株（CE-1、U87、A549、MCF-7、Hela、 K562、H印G2、NCI-H460、KB、JEG-3、K562、HL-60等具有顯著的抑制增殖作用，特別對非激 素依賴性前列腺癌（DU-145)、直腸癌（Lovo)細胞最為敏感，抗瘤譜廣；能抑制Lewis肺癌、 S180實體型以及HCA實體型等實體瘤的生長，明顯增加荷腹水型S180腹水型和荷HCA腹水 型小鼠的生命延長率，其抗腫瘤的強弱呈劑量依賴關系。
[0004]另外，作為一種抗自身免疫性疾病藥物，藍萼甲素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀肩病等 病癥的治療中也取得突破性進展，獲得良好的療效。從香茶菜中獲得的藍萼甲素除了在抗 癌、抗菌、保肝以及心血管的作用，還在自身免疫抑制方面具有活性作用。
[0005] 但是，藍萼甲素極性小，水溶性差，不適合直接作為藥物給藥；因此在保留藥效基 團a，0-不飽和環(huán)戊酮的前提下，對其環(huán)外雙鍵進行結構修飾，合成抗自身免疫和抗腫瘤 藥效更強的衍生物，是一條解決其作為藥物存在的缺陷的有效途徑。
[0006] 藍萼甲素衍生物（其結構如式II所示）及其鹽，其結構如式II所示，其與藍萼甲素 相比水溶性較好，并且其與與藍萼甲素相當?shù)目棺陨砻庖吆涂鼓[瘤瘤活性，因此，以藍萼甲 素衍生物鹽為活性化合物，將其進一步開發(fā)成新的化學治療抗自身免疫和抗腫瘤的制劑。
[0007]


【發(fā)明內容】

[0008] 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了多種藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽 的劑型，以及制備劑型的方法，填補系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀肩病和三陰乳腺癌的藥物空白。
[0009] 為達到上述目的，本發(fā)明的技術方案如下：
[0010] 藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型，藍萼甲素衍生物及其藥學上可接 受的鹽作為主要活性成分和若干賦型劑制成劑型，所述劑型包括以下一種或幾種：注射劑、 固體制劑、外用制劑、栓劑、氣霧劑。
[0011] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，按質量百分比計，所述注射劑的配方 包括：2~35%的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽，0. 001~20%的滲透壓調節(jié)劑， 0.001~10%的pH調節(jié)劑，0.001~70 %的抗氧劑，0.001~30 %的凍干保護劑，余量為注 射用水。
[0012] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述藍萼甲素衍生物藥學上可接受 的鹽是將藍萼甲素衍生物溶于有機溶劑中形成溶液，然后與酸進行成鹽反應，控制溶液PH 值，得到藍萼甲素衍生物鹽，酸包括無機酸和有機酸，所述無機酸包括以下酸中的任意一 種：次碘酸、次氯酸、次溴酸、碘酸、高氯酸、過二硫酸、過二碳酸、過碳酸、焦磷酸、焦硫酸、焦 亞硫酸、連四硫酸、磷酸、硫代硫酸、硫酸、氯酸、偏磷酸、氫碘酸、氫疊氮酸、氫氟酸、氫硫酸、 氫氯酸、氫溴酸、四硼酸、碳酸、硝酸、溴酸、亞硫酸、亞磷酸、亞氯酸、鹽酸、亞硝酸、原磷酸、 原硫酸、原碳酸；所述有機酸包括以下酸中的任意一種：酒石酸、草酸、蘋果酸、枸櫞酸、抗 壞血酸、苯甲酸、水楊酸、咖啡酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二 酸、丙酮酸、a-酮丁二酸、苯磺酸、乙磺酸、樹脂酸、三氟乙酸、馬來酸、四磺酸、甲磺酸、富馬 酸、氨基酸。
[0013] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述滲透壓調節(jié)劑為藥學上可接受 的滲透壓調節(jié)劑，其包括以下一種或幾種：枸櫞酸、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、甘露醇、乳糖、山梨 醇、葡萄糖、氯化鈉，所述滲透壓調節(jié)劑調節(jié)滲透壓至滲透壓摩爾濃度為100~500m0sm〇l/ kg〇
[0014] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述pH調節(jié)劑為藥學上可接受的pH 調節(jié)劑，其包括以下一種或幾種：鹽酸、枸椽酸、枸椽酸鈉、氫氧化鈉、酒石酸、酒石酸鈉、磷 酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氨丁三醇，通過所述PH調節(jié)劑調節(jié)pH至3~10。
[0015] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述抗氧劑為藥學上可接受的抗氧 劑，所述抗氧劑包括以下一種或幾種：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、 硫脲、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、乙二胺四乙酸二鈉及其鹽；所述凍干保護劑為藥 學上可接受的凍干保護劑，其包括以下一種或幾種：葡萄糖、甘露醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右 旋糖酐、甘氨酸、聚維酮、麥芽糖。
[0016] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述注射劑包括以下中的一種或幾 種：注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液，所述注射劑應用于皮下注射、肌內注射、靜脈 注射、靜脈滴注。
[0017] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述注射液為溶液型、乳狀液型或混 懸型注射液。
[0018] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，，制備注射劑的方法為：按注射劑配 方備料，溶解或混合均勻，調節(jié)PH至4~6,再加溶劑定容，無菌過濾，包裝，即得。
[0019] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述的pH為4. 5~5. 5,包裝過程中 包括藥學上可接受的凈化后的填充氣體，所述填充氣體包括以下中的一種或幾種：二氧化 碳、氮氣、氦氣。
[0020] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，按質量百分比計，所述固體制劑的配 方包括：2~35%的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽，30~90%的稀釋劑，5~30% 的粘合劑，〇. 2~2%的穩(wěn)定劑，2~15%的崩解劑，0. 25~0. 5%的潤滑劑，0. 25~0. 5% 的助流劑，0. 025~0. 050 %的著色劑。
[0021] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述稀釋劑包括以下中的一種或幾 種：微晶纖維素、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、預膠化淀粉；所述粘合劑 包括以下中的一種或幾種：羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素；所述穩(wěn)定劑包 括以下中的一種或幾種：硅酸鋁鎂、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉；所述崩解劑包括 以下中的一種或幾種：低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羧甲基淀 粉鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉；所述潤滑劑包括以下中的一種或幾種：硬脂酸鎂、滑石粉、氫化蓖 麻油；所述助流劑包括以下中的一種或幾種：二氧化硅、滑石粉、玉米淀粉；所述著色劑包 括以下中的一種或幾種：日落黃、藥用氧化鐵紅、枸櫞黃。
[0022] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述固體制劑包括以下一種或幾種 劑型：散劑、顆粒劑、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、泡騰片、膠囊、軟膠囊、緩釋 片、緩釋膠、滴丸。
[0023] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，制備固體制劑的方法為：按照固體制 劑所述配方稱取各組分，過篩，混合均勻，制成顆?；蚍盅b膠囊或者壓片，即得。
[0024] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述外用制劑包括軟膏劑、凝膠劑、 巴布劑、洗劑、搽劑、膜劑和涂膜劑為適應于皮膚局部給藥的劑型。
[0025] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，按質量百分比計，所述外用劑型配方 中包括0.01-20%的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽，其余為藥學上可以接受的基 質和附加劑。
[0026] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述基質包括以下中的一種或幾種： 硬脂酸、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、植物油、硅油、甘油、丙二醇、十二烷基硫酸鈉、卡波姆、聚 乙二醇、果膠、三乙醇胺、海藻酸鈉、殼聚糖；所述附加劑包括以下中的一種或幾種：維生素 E、丁羥基茴香醚、抗壞血酸、巰基二丙酸、異丙醇、山梨酸、乙醇、尼泊金乙酯、苯扎溴銨。
[0027] 在本發(fā)明的一個較佳實施例中，進一步包括，所述藍萼甲素衍生物及其藥學上可 接