用于向腦死亡的、心臟搏動(dòng)的潛在器官供者施用的包含去甲腎上腺素和net抑制劑的組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于向腦死亡的、心臟搏動(dòng)的潛在器官供者施用的包含去甲腎上腺素和NET抑制劑的組合物
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮椤?00980153309.1”，申請(qǐng)日為“2009年12月30日”，發(fā)明名稱為“用于向腦死亡的、心臟搏動(dòng)的潛在器官供者施用的包含去甲腎上腺素和NET抑制劑的組合物”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及在腦死亡之后和直到器官被采集之前立即處理潛在的器官供者的方法，以及組合物和輸液劑。
[0003]發(fā)明背景
[0004]熟知的是存在適合用于移植的供者器官的大的缺點(diǎn)。
[0005]心臟搏動(dòng)的供者的腦死亡過(guò)程中和之后血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性通常與移植物成活力的衰退有關(guān)，其導(dǎo)致器官排斥。
[0006]存在這樣的需要:在腦死亡之后和器官采集之前處理潛在的器官供者的方法，其降低從這些供者采集的器官的排斥率。
[0007]發(fā)明概述
[0008]因此，本發(fā)明的目的是為了單獨(dú)地或以任何組合地緩和、減輕或消除上面鑒定的缺陷和缺點(diǎn)中的一個(gè)或多個(gè)。
[0009]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于處理腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的血管內(nèi)施用的組合物，組合物包括:去甲腎上腺素和NET抑制劑。
[0010]在一種實(shí)施方式中，NET抑制劑可以是可卡因或其刺激性類似物。在另一實(shí)施方式中，NET抑制劑可以是包括在包括以下的組中的至少一種三環(huán)抗抑郁劑:阿米替林(ELAVIL);氯米帕明(ANAFRANIL);多塞平(ADAPIN, SINEQUAN);丙咪嗪(TROFANIL)；曲米帕明(SURMONTIL)；阿莫沙平(ASENDIN);地昔帕明(NORPRAMIN);馬普替林(LUD1MIL);去甲替林(PAMEL0R);和普羅替林(VIVACTIL)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，NET抑制劑可以是包括在包括以下的組中的至少一種劑:文拉法辛(EFFEX0R);阿托西汀(Atomexetine, WELLBUTRIN);度洛西汀(CYMBALTA);米氮平(Mirtacapine，REMER0N);去甲氯米帕明(Norclomipramine);輕丙替林；洛非帕明；瑞波西??；馬普替林；諾米芬辛；多塞平；米安色林；維洛沙嗪；米氮平；和尼索西汀。
[0011]根據(jù)又進(jìn)一步的實(shí)施方式，組合物可以包括以下中的至少一種:腎上腺素、氫化可的松、甲狀腺素、胰島素、三碘甲腺原氨酸、血管加壓劑如去氨加壓素、和甲潑尼龍。
[0012]NET抑制劑可以去甲腎上腺素的量的0.2至5倍的量存在。在可卡因的情況中，可卡因與去甲腎上腺素之間的比可以是約1:1。
[0013]在另一方面，提供了輸液劑，其包含上面提到的組合物和藥學(xué)上可接受的介質(zhì)，如純水，林格乙酸溶液或生理氯化鈉溶液?？梢栽诩s50ml液體中約Img的去甲腎上腺素和約Img的可卡因的量將組合物溶解在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中。
[0014]在進(jìn)一步的方面，提供了用于處理腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的方法，其包括:以足以維持約60mmHg的平均動(dòng)脈壓的量輸注上面提到的輸液劑。
[0015]在又進(jìn)一步的方面，提供了用于處理腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的靜脈內(nèi)施用的試劑盒，其包括:輸液袋，所述輸液袋包含上面提到的輸液劑；輸液泵，所述輸液泵用于將輸液劑泵到插入供體的血管系統(tǒng)中的針頭、用于控制進(jìn)入供者的輸液劑的量，和管，所述管用于互連袋、泵和針頭。試劑盒可以包括幾套輸液袋、輸液泵和管。該試劑盒進(jìn)一步包括用于控制泵的計(jì)算機(jī)，借此計(jì)算機(jī)根據(jù)預(yù)定的控制策略運(yùn)行。
[0016]在又進(jìn)一步的方面，提供了將溶液輸注到腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的循環(huán)系統(tǒng)的方法，其包括:確定所述供體是腦死亡的；繼續(xù)或啟動(dòng)呼吸用于血液的氧合；輸注上面提到的輸液劑；并通過(guò)計(jì)算機(jī)控制所述輸注。
[0017]附圖簡(jiǎn)述
[0018]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的詳細(xì)描述，并參考附圖，本發(fā)明進(jìn)一步的目的、特征和優(yōu)勢(shì)將是顯然的，其中:
[0019]圖1是神經(jīng)末梢的示意圖；
[0020]圖2、3和4是顯示用根據(jù)實(shí)施方式的組合物處理的過(guò)程中的血壓的圖表；
[0021]圖5是用于施用根據(jù)實(shí)施方式的輸液劑的試劑盒的示意圖；
[0022]圖6是用于施用根據(jù)實(shí)施方式的輸液劑的另一試劑盒的示意圖；
[0023]實(shí)施方式的詳細(xì)描述
[0024]下面，將描述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式。這些實(shí)施方式以說(shuō)明的目的描述，以便使技術(shù)人員能夠進(jìn)行本發(fā)明，并公開了最佳模式。然而，這些實(shí)施方式不限制本發(fā)明的范圍。此夕卜，顯示并討論特征的某些組合。然而，不同特征的其它組合可能在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0025]定義:在本描述和實(shí)施方式的上下文中，應(yīng)用以下定義:術(shù)語(yǔ)“可卡因類似物”意欲指這樣的類似物，其以與可卡因相同或相似的方式用于在采集器官之前保存腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的供者的器官。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”指不降低活性成分的生物學(xué)活性功效的無(wú)毒材料。這些藥學(xué)上可接受的緩沖劑、載體或賦形劑是本領(lǐng)域熟知的，參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物科學(xué))，第 18 版，A.R Gennaro 編著，Mack Publishing Company (1990)和handbook of Pharmaceutical Excipients (藥物賦形劑手冊(cè))，第3版，A.Kibbe編著，Pharmaceutical Press (2000)。術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)上可接受的溶液”指基本上不干擾身體中的液體的溶液。
[0026]以下描述的實(shí)施方式的目的是為了提高從供者采集器官并移植的結(jié)果，該供者已經(jīng)被宣告腦死亡但仍然具有搏動(dòng)的心臟且是通氣的(ventillated)。
[0027]成為腦死亡的過(guò)程是身體及其器官的外傷性經(jīng)歷。因此，腦死亡宣告之前、過(guò)程中和之后的內(nèi)分泌事件、激素事件和代謝事件的徹底理解是決定介入所關(guān)注的。
[0028]腦死亡可以由腦細(xì)胞的大塊壞死啟動(dòng)，其可以歸因于不同原因。這些壞死可以造成腦中增加的滲透壓，導(dǎo)致水經(jīng)血腦屏障的吸收。因?yàn)轱B骨(scull)不能擴(kuò)大，因此顱內(nèi)壓明顯地增加。
[0029]當(dāng)顱內(nèi)壓超過(guò)收縮壓時(shí)，腦暴露于缺血，因?yàn)檠翰荒苓M(jìn)入腦。腦可以通過(guò)增加心率和血流和通過(guò)增加全身血管阻力恢復(fù)原狀。另外，腎上腺增加循環(huán)的腎上腺素(epinephrine)和去甲腎上腺素(nor-epinephrine)的水平。這被稱作庫(kù)欣反射。
[0030]心率可以增加百分之幾百(several hundred percent)至最大心率。血壓可以增加至高于200mmHg。這一大規(guī)模的反應(yīng)也被稱作“兒茶酸胺風(fēng)暴(catecholamine storm)”或“交感自律神經(jīng)風(fēng)暴(sympathetic autonomous storm)”。腎上腺素和/或去甲腎上腺素水平可以增加70倍，如下面更詳細(xì)地描述。
[0031]如果這一收縮壓的增加不足以用于將血液遞送至腦，則腦將維持其缺血狀態(tài)。然而，沒(méi)有血液供應(yīng)，腦不能維持多于約10分鐘。
[0032]如果例如由于增加的滲透壓，顱內(nèi)壓上升至多于約300mmHg，腦不能忍受這種高壓而破裂。最后結(jié)果將是漸進(jìn)的腦膨脹，和伴隨腦干側(cè)壓的海馬回(hipocampal gyri)的沛出，腦干功能的最后喪失和自發(fā)呼吸的喪失。這可能造成腦干通過(guò)枕骨大孔疝出。
[0033](腦)死亡的其它原因可能產(chǎn)生稍微不同的過(guò)程。
[0034]在瑞典，腦死亡被定義為包括腦干的全腦功能的不可逆轉(zhuǎn)的喪失。存在幾個(gè)腦死亡的指征，本實(shí)施方式不太關(guān)注這些指征。然而，在腦死亡之后，不存在大腦血液循環(huán)，且無(wú)自發(fā)呼吸。體溫應(yīng)當(dāng)高于33°C且應(yīng)當(dāng)不存在藥物中毒。
[0035]在腦死亡之后，腦，包括腦干在內(nèi)，不能保持其功能，因?yàn)槠涫怯谰眯該p傷的。
[0036]在“兒茶酚胺風(fēng)暴”過(guò)程中，腎上腺素和去甲腎上腺素可能顯著地上升。在對(duì)狗的實(shí)驗(yàn)中，在一至三分鐘之內(nèi)，獲得腎上腺素的血液濃度從約0.40nmol/l增加至75nmol/l，且去甲腎上腺素從約0.40nmol/l增加至12nmol/l。
[0037]在腦死亡發(fā)生之后，下丘腦-垂體-腎上腺軸斷裂。然而，壞死之后，細(xì)胞因子尤其是IL-6的釋放，其刺激腎上腺產(chǎn)生腎上腺素和去甲腎上腺素。最終，這些收縮性(inotropics)的產(chǎn)生將被減少，且在約60分鐘之后，腎上腺素和去甲腎上腺素水平將低于正常。通過(guò)交感緊張(vasotonus)的喪失，這將造成血管麻痹(vasoplegia)。
[0038]腦垂體也產(chǎn)生抗利尿激素(ADH)，或后葉加壓素，其在腎上起作用以控制水再吸收。ADH具有約15分鐘的短的半衰期且在約60分鐘之后(存在較大的個(gè)體差異)將發(fā)生ADH的不足。ADH的排空可造成尿崩癥，造成大量的尿以每小時(shí)幾升的級(jí)別產(chǎn)生。除非發(fā)生液體置換，否則尿崩將造成血容量不足，血壓進(jìn)一步的降低和循環(huán)的最終喪失，造成所有器官的缺血性損壞。
[0039]此外，腦垂體產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，其刺激糖皮質(zhì)激素的分泌，糖皮質(zhì)激素刺激腎上腺素和去甲腎上腺素的合成。
[0040]此外，腦垂體產(chǎn)生促甲狀腺激素(TSH)，其刺激甲狀腺分泌激素甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。T4和T3的排空可造成