烏苯美司在制備用于預(yù)防和治療炎癥疾病和與炎癥相關(guān)的感染疾病的藥物制劑中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及烏苯美司作為活性成分在制備用于預(yù)防和治療炎癥疾病和與炎癥相 關(guān)的感染疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥是一種十分常見(jiàn)而又重要的基本病理過(guò)程，任何能夠引起組織損傷的因素， 如感染、非感染性組織損傷（如創(chuàng)傷、手術(shù)等）均可導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，且這些炎癥具有很 多相似的特征（BartonGM.Acalculatedresponse:controlofinflammationbythe innateimmunesystem.J.Clin.Invest.，2008, 118:413-420)。以細(xì)菌感染導(dǎo)致的炎癥為 例，細(xì)菌分泌的內(nèi)毒素（細(xì)菌脂多糖lipopolysaccharides，簡(jiǎn)稱LPS)是細(xì)菌致病的主要 因素，可引起機(jī)體的一系列炎癥反應(yīng)。LPS誘導(dǎo)的炎癥信號(hào)與Toll樣受體（TLRs)家族等有 關(guān)。當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌感染時(shí)，LPS作用于細(xì)胞膜上TLRs受體，通過(guò)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，級(jí)聯(lián)基因 表達(dá)發(fā)生變化，LPS可刺激體內(nèi)多種細(xì)胞因子合成和釋放炎性因子（如NO,TNF-a，IL-6， IL-10等），導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)發(fā)生，引起中毒性休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS)和多 器官功能障礙綜合征（MODS)等炎癥疾?。ㄍ鯐詵|，內(nèi)毒素中和蛋白及其在膿毒癥防治中的 作用[J]，國(guó)外醫(yī)學(xué)生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè)，2001，21⑵：144-146;麗穎、王興鵬，阻斷 內(nèi)毒素信號(hào)傳導(dǎo)通路治療膿毒癥或膿毒性休克的研宄進(jìn)展[J]，中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2003， 12(2) :135-137 ;王穎、郭在晨，感染性休克的治療[J]，中華實(shí)用兒科臨床雜志，2007， 22(6) :403-405 ;張雪梅、熊煥章，LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路研宄進(jìn)展，中國(guó)獸醫(yī)雜 志，2010,46 (7) :45-47)。因此，LPS可視為細(xì)菌的主要致病因子，在細(xì)菌感染的發(fā)病機(jī)理中 起著十分重要的作用。同樣，在組織損傷時(shí)，機(jī)體會(huì)分泌大量細(xì)胞因子以修復(fù)損傷，但當(dāng)反 應(yīng)過(guò)度時(shí)，也會(huì)引發(fā)SIRS、MODS等炎癥疾病。
[0003] 烏苯美司（Ubenimex，又名Bestatin)是常見(jiàn)的抗腫瘤輔助藥物，可增強(qiáng)免 疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療等（Umezawa,H.，Aoyagi,T.，Suda,H.，Hamada ,M. &Takeuchi,T. (1976).Bestatin,aninhibitorofaminopeptidaseB,produced byactinomycetes, (29).Pp. 97-99 ；Muskardin,D.T. ,Voelkel.N.F. &Fitzpatrick,F. A. (1994).Modulationofpulmonaryleukotrieneformationandperfusionpressure bybestatin,aninhibitorofleukotrieneA4hydrolase. (48).pp. 131-137 ； Hirayama,Y；Sakamaki,S；Takayanagi,N；Tsuji,Y；Sagawa,T；Chiba,H；Matsunaga,T； Niitsu,Y. (2003)."Chemotherapywithubenimexcorrespondingtopatientage andorgandisorderfor18casesofacutemyelogeneousleukemiainelderly patients-effects,complicationsandlong-termsurvival"?Gantokagakuryoho. Cancer&chemotherapy30(8) :1113-8)。烏苯美司的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 以前的研宄表明，烏苯美司具有良好的體內(nèi)免疫增強(qiáng)作用，如能增強(qiáng)T細(xì)胞和殺 傷性NK細(xì)胞活性和功能等，但對(duì)在如細(xì)菌引起的急性炎癥中的作用尚未見(jiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明人在對(duì)烏苯美司（Bestatin)的功能做進(jìn)一步研宄中發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于 LPS引起的急性炎癥具有明顯的抑制作用。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種烏苯美司 (Bestatin)作為活性成分在制備用于預(yù)防和治療炎癥疾病和與炎癥相關(guān)的感染疾病的藥 物制劑中的新應(yīng)用。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0008] 本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供一種烏苯美司（Bestatin)作為活性成分在制備用 于預(yù)防和治療炎癥疾病和與炎癥相關(guān)的感染疾病的藥物制劑中的應(yīng)用，所述烏苯美司 (Bestatin)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0009]
[0010] 其中，所述炎癥疾病和與炎癥相關(guān)的感染疾病包括細(xì)菌感染、無(wú)并發(fā)癥的膀胱炎、 支氣管炎、外傷、術(shù)后炎癥反應(yīng)、意外傷害、心肌梗塞、結(jié)核病或肉狀瘤病、膿毒癥、轉(zhuǎn)移性腫 瘤、活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性的脊椎關(guān)節(jié)炎、免疫性血管炎、風(fēng)濕性多肌病、局限性 回腸炎、深部靜脈血栓形成的炎癥等。
[0011] 發(fā)明人通過(guò)構(gòu)建細(xì)菌內(nèi)毒素LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型，腹腔給予烏苯美司 (Bestatin)藥物，檢測(cè)藥物對(duì)LPS引起的急性肺損傷的作用，以及檢測(cè)LPS誘導(dǎo)的炎性因子 NO表達(dá)和釋放，檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)的炎性因子NO的釋放量急劇減少。
[0012] 還通過(guò)髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase，MP0)活性檢測(cè)、肺籃洗液中總蛋白含量 檢測(cè)，檢驗(yàn)嗜中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)情況，以評(píng)價(jià)LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷嚴(yán)重程度。檢測(cè)結(jié)果表 明，烏苯美司（Bestatin)對(duì)LPS誘導(dǎo)的小鼠肺部嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)有抑制作用。
[0013] 本發(fā)明的第二個(gè)方面是提供一種用于預(yù)防和治療炎癥疾病和與炎癥相關(guān)的感染 疾病的藥物制劑，含有治療有效量的活性成分和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，所述活性 成分為烏苯美司（Bestatin)、其旋光異構(gòu)體或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
[0014] 優(yōu)選地，所述藥物制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑或注射劑（如凍 干粉針劑）。
[0015] 藥物學(xué)上可接受的鹽可以是藥理學(xué)上和其藥物學(xué)上都接受的。藥理學(xué)上和其藥物 學(xué)上可接受的鹽可以是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
[0016] 所述藥物制劑涉及經(jīng)腸的（例如口服、舌下含服或直腸給藥）、胃腸外的或局部的 (如透皮藥物制劑）劑型。不與活性成分反應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)物可以作為載體，如水、油、苯甲 醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯或其它脂肪酸甘油酯、明膠、卵磷脂、環(huán)糊精、乳二糖或淀粉等 糖類、硬脂酸鎂、滑石或纖維素?？诜盟巸?yōu)選片劑、糖衣丸劑、膠囊、粉、糖漿、濃縮劑或滴 劑，直腸給藥優(yōu)選栓劑，胃腸外給藥優(yōu)選水溶液或油溶液，或凍干劑。也可以使用混懸劑、乳 劑或植入劑，局部用藥可以用貼劑或乳膏劑。胃腸外使用的藥物制劑包括活性化合物的無(wú) 菌含水或無(wú)水注射液，在此優(yōu)選與受體血液等滲的溶液。
[0017] 這些藥物制劑可以含有穩(wěn)定劑、控制藥學(xué)活性化合物釋放的添加劑、抗氧劑、緩沖 劑、抑菌劑和用于制備等滲溶液的佐劑。含水和無(wú)水的無(wú)菌混懸劑可以含有混懸添加劑和 增稠劑。藥物制劑可以分裝在單劑量或多劑量容器如密封劑瓶中，也可以作為經(jīng)凍干的制 品保存，如需要，使用時(shí)可用無(wú)菌液體如水或鹽溶液配制。還可以以同樣的方式使用無(wú)菌粉 劑、顆粒劑或片劑。
[0018] 所述藥物制劑可用于人和動(dòng)物中預(yù)防和治療炎癥和炎癥相關(guān)疾病。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1為構(gòu)建的LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型中，髓過(guò)氧化物酶（MPO)活性檢測(cè) 結(jié)果圖表；
[0020] 圖2A和圖2B為構(gòu)建的LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型中，肺盥洗液中總蛋白含 量檢測(cè)結(jié)果圖表；其中，圖2A為L(zhǎng)PS給藥4小時(shí)后肺盥洗液的總蛋白濃度測(cè)定，圖2B為L(zhǎng)PS 給藥12小時(shí)后肺盥洗液的總蛋白濃度測(cè)定；
[0021] 圖3A為L(zhǎng)PS誘導(dǎo)的Raw264. 7細(xì)胞中，iNOS蛋白表達(dá)的兩次免疫印跡結(jié)果圖表；
[0022] 圖3B為L(zhǎng)PS誘導(dǎo)的Raw264. 7細(xì)胞中，iNOS蛋白表達(dá)的量化分析圖表；
[0023] 圖4為Griess法檢測(cè)培養(yǎng)上清中NO釋放量的檢測(cè)結(jié)果圖表。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)和具體的介紹，以使更好的理解本發(fā)明， 但是下述實(shí)施例并不限制本發(fā)明范圍。
[0025] 以下實(shí)施例中所使用的檢測(cè)方法的具體操作如下：
[0026] 1、構(gòu)建LPS誘導(dǎo)的急性炎癥模型：
[0027] 將C57/BL