Daphmalenine A衍生物在制備抗急性痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及DaphmalenineA衍生物、制備方 法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)（gouty)，又稱痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（goutyarthritis)，是體內(nèi)嗓呤代謝紊亂所致 的疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，易于使尿酸鹽（MSU)在關(guān)節(jié)等組織析出結(jié)晶。痛風(fēng)的急性發(fā) 作是由于沉積在關(guān)節(jié)的MSU引起中性粒細(xì)胞局部浸潤和炎性反應(yīng)。
[0003] 西藥在痛風(fēng)急性發(fā)作期選用三種藥：秋水仙堿、非留體抗炎藥和腎上腺皮質(zhì)激素。 秋水仙堿的作用機(jī)制是與中性粒細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合，從而妨礙粒細(xì)胞的活動(dòng)，抑制粒細(xì) 胞浸潤。非留體抗炎藥如吲哚美辛，抑制環(huán)氧酶（COX)活性而發(fā)揮抗炎作用，以及選擇性 C0X2抑制藥。它們雖然消炎止痛作用快，但毒副作用也相當(dāng)明顯，如秋水仙堿的有效劑量與 產(chǎn)生腹瀉等胃腸道癥狀的劑量相近，非留體抗炎藥在有活動(dòng)性消化性潰瘍、胃腸道出血情 況下絕對(duì)禁用，而保泰松用藥短至3周也可致嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥或再生障礙性貧血。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物DaphmalenineA是一個(gè)2011年發(fā)表（YuZhanget al.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我們對(duì)化合物 DaphmalenineA進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的DaphmalenineA衍生物，并對(duì)其抗急性 痛風(fēng)活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗急性痛風(fēng)活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一個(gè)DaphmalenineA衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0007]
[0008] 本發(fā)明DaphmalenineA衍生物（III)可通過下面方法制備：
[0009] (I)DaphmalenineA(I)與 1，2_ 二溴乙燒反應(yīng)得到DaphmalenineA的 〇-溴乙基 衍生物（II);
[0010] (2)DaphmalenineA的O-溴乙基衍生物（II)與吡咯烷發(fā)生取代反應(yīng)制得 DaphmalenineA的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)。
[0013] 進(jìn)一步的DaphmalenineA的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的制備方法為：
[0014] (1)將419mg化合物DaphmalenineA⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0? 08g的四 丁基溴化銨，7. 520g的1，2-二溴乙烷和6mL的50 %氫氧化鈉溶液；混合物在35攝氏度攪 拌12h;12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對(duì) 有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收 集黃色集中洗脫帶即得到DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的黃色固體。
[0015] (2)將263mg的DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)溶于20mL乙腈當(dāng)中， 向其中加入345mg的無水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和2840mg的吡咯烷，混合物加熱回流12h; 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有機(jī)相；依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v，收集棕色集 中洗脫帶即得到DaphmalenineA的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的棕色膠狀固體183. 2mg〇
[0016] 本發(fā)明公開的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0017] 本發(fā)明用尿酸鈉（MSU)致人血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC)損傷的急性痛風(fēng)模型評(píng)價(jià)顯 示，本發(fā)明化合物對(duì)MSU致HUVEC損傷具有保護(hù)作用，并抑制ICAM-I表達(dá)，可用于制備治療 急性痛風(fēng)炎癥藥物。本發(fā)明的目的在于提供本發(fā)明化合物在醫(yī)學(xué)中的新用途，具體地說是 涉及本發(fā)明化合物在制備治療急性痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。
[0018] 本發(fā)明的目的是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0019] 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理研宄說明，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是MSU引起中性粒細(xì)胞局部浸潤和炎 性反應(yīng)，急性痛風(fēng)產(chǎn)生的本質(zhì)是中性粒細(xì)胞（PMN)-血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC)黏連增強(qiáng) (TerkeltaubR，etal.Themurinehomologoftheinterleukin-8receptorcxcr-2 isessentialfortheoccurrenceofneutrophilicinflammationinair pouchmodelofacuteuratecrystal-inducedgoutysynovitis.Arthritis Rheum, 1998, 41 (5) :900-909.)，HUVEC損傷，其分子生物學(xué)基礎(chǔ)在于PMN與HUVEC表面黏 附分子的相互作用(FujiwaraY,etal.Interleukin-8stimulatesleukocytemigration acrossamonolayerofculturedrabbitNF-a，IL-10，IL-8,andIL-IrainMonosodium UrateCrystalinducedrabbitarthritis.Labinvest, 19998, 78 (5): 559-569.)，其中細(xì) 胞間黏附分子-I(ICAM-I)與粘附功能關(guān)系最密切，是急性痛風(fēng)炎癥的重要指標(biāo)之一（張 春，唐怡，劉軍，等.痛風(fēng)靈方對(duì)尿酸鈉致大鼠模型關(guān)節(jié)軟組織ICAM-I表達(dá)的影響，重慶醫(yī) 學(xué)，2002, 31 (12) :1211-1213.)。
[0020] 因此，針對(duì)急性痛風(fēng)MSU致HUVEC損傷，ICAM-I表達(dá)增多的病理特征，本發(fā)明用 MSU致HUVEC損傷的體外急性痛風(fēng)模型（楊妍華，尹蓮，王明艷，等.尿酸鈉誘導(dǎo)HUVEC損傷 的急性痛風(fēng)模型研宄，中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010, 28 (3) :592-594.)，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抗急性 痛風(fēng)炎癥活性。MSU致人血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC)損傷的急性痛風(fēng)模型評(píng)價(jià)顯示，本發(fā)明化合 物對(duì)MSU致HUVEC損傷具有保護(hù)作用，并抑制ICAM-I表達(dá)。
[0021] 有益效果
[0022] 研宄結(jié)果表明，用MSU致HUVEC損傷的急性痛風(fēng)模型評(píng)價(jià)顯示，本發(fā)明化合物可保 護(hù)MSU致HUVEC損傷，減少細(xì)胞凋亡，提高細(xì)胞活性，抑制ICAM-I表達(dá)，具有抗急性痛風(fēng)炎 癥的活性，本發(fā)明化合物可用于制備治療急性痛風(fēng)炎癥藥物。
[0023] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 實(shí)施例1化合物DaphmalenineA的制備
[0025] 化合物DaphmalenineA(I)的制備方法參照YuZhang等人發(fā)表的文獻(xiàn)（YuZhang etal. , 2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0026]
[0027] 實(shí)施例2Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物（II)的合成
[0028] 將化合物I(419mg，I.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液。混合物在35 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶 液。然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓 濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v)，收集黃色集中洗脫帶即得到化合物II的黃色固體（320mg，61% )。
[0029] IH NMR (500MHz, DMS〇-d6) 8 3. 84 (d, J = I. 6Hz, 2H),3. 76 - 3. 50(m,5H),3. 42 (s, 2 H),3. 09 (s, 1H),2. 99 (s, 1H),2. 88 (s, 1H),2. 70 (s, 1H),2. 64 (d, J = 19. 1Hz, 3H),2. 45 (d, J =5. 6Hz, 3H) , 2. 33 (s, 1H) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5H) , 2. 07 (s, 1H) , I. 97 (d, J = 9. 2Hz, 3H), I. 84 - I. 76 (m, 3H), I. 69 (s, 1H), I. 15 (s, 1H), I. 04 (s, 3H)。
[0030] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S219. 71 (s) ,211. 07 (s)，176. 65 (s) ,66. 24 (s) ,65. 38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0? 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (