治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物及其脂質(zhì)體制劑和制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物及其脂質(zhì) 體制劑和制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 絕經(jīng)后的婦女由于卵巢功能退化，卵巢分泌的各種激素水平降低，骨微結(jié)構(gòu)改變， 骨脆危性增加，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。骨質(zhì)疏松癥是骨骼和肌肉系統(tǒng)最具破壞性的疾病 之一，它使得骨折的危險性增加，并伴隨年齡的增加而更為嚴重。骨質(zhì)疏松癥早期并不表現(xiàn) 明顯的臨床癥狀，被形象的稱之為"寂靜的殺手"，如不盡早進行預(yù)防和治療，等到病人出現(xiàn) 明顯的骨痛等臨床現(xiàn)象時往往已經(jīng)為時晚矣，并且?guī)Ыo患者帶來巨大的生理和心理傷害。 若病人發(fā)生疼痛、身長縮短、駝背等癥狀，往往提示著骨折的發(fā)生率增高。疼痛會導(dǎo)致患者 生活質(zhì)量嚴重受損，若骨質(zhì)疏松伴發(fā)骨折，則會為患者帶來更加嚴重的危害，前肢的骨折， 雖不提升近期死亡率，但患者需忍受疼痛，活動受限嚴重，還有骨折錯位不可愈合的可能 性；脊椎骨折患者，容易并發(fā)呼吸道和消化道的感染，而導(dǎo)致壽命縮短；髖骨骨折的病人容 易并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病，并且有導(dǎo)致褥瘡、血栓、腎功能衰竭以及各種慢性衰竭病癥的可能， 從而縮短了患者的壽命。
[0003] 目前臨床用于預(yù)防或治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的藥物主要分為：促進骨礦化藥 物、抑制骨吸收藥物以及增強骨合成藥物三大類。促進骨礦化藥物中雌激素類藥物容易導(dǎo) 致陰道出血、乳房腫脹、食欲增加等副作用；降鈣素容易引起的不良反應(yīng)有低鈣血癥和繼發(fā) 性甲狀旁腺功能亢進癥；雙膦酸鹽類藥物引起的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在兩個方面：胃腸道反 應(yīng)，如吞咽困難、食道炎和胃潰瘍和抑制骨質(zhì)礦化，增加骨脆性，從而有誘發(fā)骨折的危險。促 進骨形成藥物中氟化物容易誘發(fā)骨礦化不全導(dǎo)致骨軟化，而且大量攝入氟可引起機體的許 多嚴重疾病，故須慎用，硝酸鎵具有腎毒性。促進骨礦化藥物中鈣制劑并不能有效地被人體 吸收和利用。
[0004] 除了上述缺陷以外，傳統(tǒng)的藥物制劑還存在穩(wěn)定性差及緩釋作用不佳的不足。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對目前骨質(zhì)疏松癥治療藥物的不足，本發(fā)明對治療骨質(zhì)疏松癥的中藥提取的有 效成分進行重新組合，選取有效的活性單體進行組合，提高治療骨質(zhì)疏松癥的療效，基于此 本發(fā)明提供一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明的藥物組合物包含1-5質(zhì)量份的淫羊藿素、1-5質(zhì)量份的當藥苷、1-5質(zhì)量 份的馬錢子苷，以及任選的藥學(xué)上可接受的載體。
[0007] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述藥物組合物包含1-5質(zhì)量份的淫羊藿素、1-5質(zhì)量份 的當藥苷、1-5質(zhì)量份的馬錢子苷，以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述藥物組合物由1-5質(zhì)量份的淫羊藿素、1-5質(zhì)量份的 當藥苷、1-5質(zhì)量份的馬錢子苷，以及藥學(xué)上可接受的載體組成。
[0009] 本發(fā)明的上述藥物組合物以淫羊藿素、當藥苷和馬錢子苷三種成分作為藥物活性 成分，已經(jīng)驗證對于骨質(zhì)疏松癥具有確切的治療效果，并且基于中藥的特點具有作用緩和、 副作用小的明顯優(yōu)勢。
[0010] 在本發(fā)明的上述藥物組合物的基礎(chǔ)上，本發(fā)明進一步提供一種治療骨質(zhì)疏松癥的 脂質(zhì)體制劑，即以脂質(zhì)體制劑的形式提供上述藥物組合物，也就是以脂質(zhì)體載體作為藥學(xué) 上可接受的載體。
[0011] 脂質(zhì)體制劑是目前藥物制備中的一種新劑型，已經(jīng)證明具有很好的靶向性，緩釋 作用明顯，還能很好地降低藥物的毒性作用，提高藥物的穩(wěn)定性。
[0012] 這樣的脂質(zhì)體制劑可以通過多種方法、采用多種脂質(zhì)體載體制成。作為本發(fā)明的 優(yōu)選方案，上述脂質(zhì)體載體為卵黃卵磷脂和膽固醇形成的多囊脂質(zhì)體。
[0013] 作為本發(fā)明的進一步優(yōu)選方案，上述多囊脂質(zhì)體中卵黃卵磷脂和膽固醇的含量為 10-100質(zhì)量份。
[0014] 在上述脂質(zhì)體制劑中，淫羊藿素、當藥苷和馬錢子苷這三種活性成分隨機分布在 多囊脂質(zhì)體的囊液中。
[0015] 本發(fā)明還提供一種上述脂質(zhì)體制劑的制備方法，該方法包括：將10-100質(zhì)量份 的注射用卵黃卵磷脂和膽固醇溶解于氯仿和甲醇的混合溶劑中，其中上述卵黃卵磷脂與膽 固醇的質(zhì)量比為2:1-6:1 ;然后減壓蒸發(fā)除去氯仿和甲醇，形成均勻脂質(zhì)薄膜；稱取1-5質(zhì) 量份的淫羊藿素、1-5質(zhì)量份的當藥苷、1-5質(zhì)量份的馬錢子苷溶于磷酸鹽緩沖液中，再將 該緩沖液作為水相加入上述脂質(zhì)薄膜中，再加入數(shù)枚珠子振蕩直至薄膜完全脫落，然后于 20-80°C水浴中溶脹5-30min，再以恒定轉(zhuǎn)速攪拌5-30min，在冰浴中超聲5-60min，即得脂 質(zhì)體混懸液，再將上述脂質(zhì)體混懸液分別擠壓過微孔濾膜，得到脂質(zhì)體制劑。
[0016] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述氯仿和甲醇的體積比為
[0017] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述磷酸鹽緩沖液的pH為7. 2 ;優(yōu)選地，上述磷酸鹽緩沖 液的用量為50-200質(zhì)量份。
[0018] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述珠子為粒徑2-10mm的玻璃珠。
[0019] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述微孔濾膜為孔徑分別0. 80微米、0. 45微米、0. 22微 米的微孔濾膜，并且將上述脂質(zhì)體混懸液依次擠壓過上述孔徑的微孔濾膜各三次，得到上 述脂質(zhì)體制劑。
[0020] 本發(fā)明的藥物組合物首次以淫羊藿素、當藥苷和馬錢子苷三種成分作為藥物活性 成分進行組合，已經(jīng)驗證對于骨質(zhì)疏松癥具有確切的治療效果，并且基于中藥的特點具有 作用緩和、副作用小的明顯優(yōu)勢。
[0021] 此外，在上述三種活性成分的基礎(chǔ)上，將該藥物組合物制成脂質(zhì)體制劑，具有很好 的靶向性，緩釋作用明顯，還能很好地降低藥物的毒性作用，提高藥物的穩(wěn)定性。
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發(fā)明所制備的多囊脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0023] 圖2為本發(fā)明一種實施方式的藥物組合物對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松大鼠模型的脊柱CT 掃描結(jié)果。
【具體實施方式】
[0024] 下面通過【具體實施方式】結(jié)合附圖對本發(fā)明作進一步詳細說明。
[0025] 本發(fā)明的發(fā)明人針對目前主要以西藥為主的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物所存在的療 效不足、副作用或不良反應(yīng)明顯的缺陷，從中藥提取物的活性成分尋找重新組合的藥物組 合物，最終發(fā)現(xiàn)淫羊藿素、當藥苷和馬錢子苷三種從中藥中提取的活性成分組合在一起對 骨質(zhì)疏松癥，尤其是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥具有顯著療效，該療效已經(jīng)經(jīng)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松 大鼠模型驗證明確。
[0026] 本發(fā)明的藥物組合物中的淫羊藿素（英文名：Icaritin)是從中藥淫羊藿中提取 出來的活性成分，而淫羊藿甘溫助陽，有補腎壯陽之功效，《本草綱目》稱其有"益精氣、強筋 骨、補腰膝"作用。已經(jīng)鑒定，淫羊藿素的一種結(jié)構(gòu)式如下所示：
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[0028]當藥苷，又稱獐牙菜苦素、獐牙菜苦苷、獐牙菜苦甙或獐牙菜苦苷，是從山茱萸提 取出的活性成分，山茱萸性微溫，味酸、澀，歸肝、腎經(jīng)，具有補益肝腎，固澀精氣的功效。已 經(jīng)鑒定，當藥苷的一種結(jié)構(gòu)式如下所示：
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[0030]馬錢子苷，又稱馬錢苷或馬錢素，是中藥馬錢子的重要活性成分，其用于跌撲損傷 骨折及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛等骨科疾病的歷史也很悠久同時還具有很好的抗炎和抑菌作用。已 經(jīng)鑒定，馬錢子苷的一種結(jié)構(gòu)式如下所示：
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[0032] 本發(fā)明的藥物組合物包含1-5質(zhì)量份的淫羊藿素、1-5質(zhì)量份的當藥苷、1-5質(zhì)量 份的馬錢子苷。上述三種活性成分的含量范圍均可獨立地在1-5質(zhì)量份的范圍內(nèi)變動，均 能起到治療骨質(zhì)疏松癥的效果，含量比如1質(zhì)量份、I. 2質(zhì)量份、I. 5質(zhì)量份、I. 8質(zhì)量份、2. 5 質(zhì)量份、3質(zhì)量份、3. 5質(zhì)量份、4質(zhì)量份