用于治療癡呆的取代的苯扎托品類似物的制作方法
【專利說明】用于治療癡呆的取代的苯扎托品類似物
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本發(fā)明特此要求2013年11月30日提交的序列號61/731634的相同發(fā)明名稱的 臨時專利申請的權益，其公開的內容作為整體通過引用并入本文。
【背景技術】
[0003] 腦由通過化學信使相互通訊的神經元的巨大網絡組成。每個神經元產生神經化學 物質或神經遞質，其在神經元細胞膜上稱為受體的位點上起作用。稱作單胺神經遞質的一 組神經遞質包括血清素、多巴胺和去甲腎上腺素。單胺神經遞質被釋放進入神經元之間的 突觸間隙中以刺激突觸后受體的活性。單胺神經遞質的去除（或失活）主要通過進入突出 前末梢的再攝取機制發(fā)生。通過抑制再攝取，發(fā)生單胺遞質生理活性的增強。
[0004] 已經顯示一種單胺神經遞質（腦的多巴胺神經系統(tǒng)）影響多種生理功能，并且已 經顯示通過抑制多巴胺轉運體活性來抑制再攝取的化合物（多巴胺轉運抑制劑）在哺乳動 物（包括人）中具有治療各種與該神經系統(tǒng)相關的多種病癥（例如飲食失調、抑郁癥、可卡 因成癮和注意力缺陷多動癥）的能力。
[0005] 然而，使用多巴胺轉運抑制劑治療該疾病常常伴隨著大量的不期望的副作用。例 如，苯扎托品（COGENTIN)是一種高親和力多巴胺轉運（DAT)抑制劑，其提高了腦中的多巴 胺活性。該物質已經在臨床上連續(xù)使用超過四十年。苯扎托品對多巴胺轉運體的抑制是它 用于治療特發(fā)性帕金森?。ㄒ环NFDA批準的臨床適應癥）的臨床有效性的原因。不幸的是， 苯扎托品的臨床應用受到它的抗膽堿能性質的極大限制，該抗膽堿能性質源自苯扎托品對 Ml膽堿能受體的高親和力結合。如Physician'sDeskReference中表明的那樣，苯扎托品 的抗膽堿能副作用包括心動過速、便秘、嘔吐、精神錯亂、定向障礙、記憶缺陷和幻覺。
[0006] 本文描述的化合物是提供苯扎托品治療益處的苯扎托品類似物；然而，它們由于 有限的Ml膽堿能結合而顯示出減少的副作用，包括減少的抗膽堿能副作用；因而表現(xiàn)出臨 床上提高的安全性特征。
[0007] Newman等的美國專利號5792775(1998年8月11日授權）描述了本文所述的 4'，4"_取代的3a-(二苯基甲氧基）托品烷類似物的家族并且教導了它們用于治療可卡 因成癮和用于診斷和/或監(jiān)測（但非治療）神經退行性疾病（諸如帕金森疾?。┑挠猛尽?br>
【發(fā)明內容】

[0008] 用于治療選自阿爾茨海默病、輕度的認知障礙、與年齡相關的癡呆和額顳癡呆的 疾病的方法，包括向需要該治療的患者施用安全和有效量的下式化合物：
[0009]
[0010] 其中R選自氫、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基和酰基；并且R1和R2 獨立地選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基和硝基；條件是如果R是甲基，則R1和 R2不同時是氫；而且該化合物包括其藥學上可接受的鹽。
[0011] 附圖簡要說明
[0012] 被并入并且構成本說明書一部分的附圖闡明了本發(fā)明的實施方式，并且與上面給 出的
【發(fā)明內容】
和下面給出的【具體實施方式】一起用于解釋本公開的原理。
[0013] 圖1是相對于對照用ro2005處理的3xTg-AD小鼠的記憶力改善的圖表。
【具體實施方式】
[0014] 本文的化合物以及這些化合物的藥學上可接受的鹽描述于Newman等的美國專利 號5792775(1998年8月11日授權）中，其整體通過引用并入本文。制備這些化合物的方法 也描述于Newman等的專利中。這些引用的4'，4"_取代的3a-(二苯基甲氧基）托品烷類似 物表現(xiàn)出對多巴胺轉運體具有高親和力并且抑制多巴胺的攝取，而同時還表現(xiàn)出相對有限 的Ml膽堿能結合。用于治療疾病的一種化合物是N-烯丙基-4'，4"_二氟-3a-二苯基-甲 氧基托品烷（PD2005)。用于治療疾病的另一種化合物是N- 丁基-4'，4〃-二氟-3a-二苯 基-甲氧基托品烷（PD2007)。
[0015]
[0016] 治療阿爾茨海默病、輕度認知障礙、與年齡相關的癡呆和額顳癡呆的方法使用具 有下式的化合物：
[0017]
[0018] 其中R是官能團，包括但不限于氫、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、肉桂基 和酰基。R1和R2獨立地選擇并且是包括但不限于氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基 和硝基的官能團；在這些化合物中，當R是甲基時，R1和R2不能同時是氫。該化合物還包括 其藥學上可接受的鹽。
[0019] 本文使用的術語"獨立地選擇"表示R1和R2基團可以相同或不同（例如，R1和R2 可以都是甲氧基，或R1可以是甲氧基并且R2可以是鹵素）。
[0020] 本文使用的術語"烷基"是指支鏈的或非支鏈的、飽和的或不飽和的含有1-8個碳 的一價烴基、環(huán)烷基（3-7個碳）、環(huán)烷基甲基（3-8個碳）和芳基烷基。合適的烷基包括例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-丙烯基（或烯丙基）、正丁基、叔丁基、異丁基（或2-甲基 丙基）、環(huán)丙基甲基、異戊基、正戊基、己基等。如本文所使用的，術語"烷基"包括"取代的 烷基"。術語"取代的烷基"是指正如上所述的烷基，包括一個或多個官能團諸如低級烷基、 芳基、芳烷基、醜基、鹵素（即，鹵代烷基，例如CF3)、羥基、氣基、醜基氣基、醜氧基、烷氧基、 巰基等。這些基團可以連接至烷基部分中的任何碳原子。
[0021] 本文使用的術語"烷氧基"是指-OR基團，其中R是低級烷基、取代的低級烷基、芳 基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。合適的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基、 叔丁氧基等。
[0022] 術語"芳基"是指芳香族取代基，其可以是單環(huán)或稠合在一起或共價連接的或連接 至共同基團（諸如亞乙基或亞甲基部分）的多個環(huán)。芳香族環(huán)可以包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、 二苯甲基、2, 2-二苯基-1-乙基，并且可以含有雜原子，諸如噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。芳 基還可以被鹵素原子和其它基團諸如硝基、羧基、烷氧基、苯氧基等取代。此外，芳基可以在 該芳基上的任何位置與其它部分連接，否則這些位置被氫原子占據（諸如2-吡啶基、3-吡 啶基和4-吡啶基）。如此，術語"芳烷基"和"芳氧基烷基"分別是指直接連接至烷基（例 如3 (2-吡啶基）丙基）或連接至與烷基連接的氧的芳基。
[0023] 本文使用的"肉桂基"是指3-苯基-2-丙烯基（即Ph-CH=CH-CH2-)。苯基可以 被鹵素原子或其它基團（例如硝基、羥基、氨基等）取代。
[0024] 本文使用的術語"?；?是指基團-C(O)R,其中R如上定義是氫、烷基、取代的烷 基、芳基或取代的芳基。
[0025] 本文使用的術語"氰基"是指基團-CN。
[0026] 本文使用的術語"鹵素"是指氟、溴、氯和碘原子。
[0027] 本文使用的術語"羥基"是指基團-OH。
[0028] 本文使用的術語"硝基"是指基團-NO2。
[0029] 本文使用的術語"氨基"是指基團-NRR'，其中R和R'可以獨立地為氫、低級烷基、 取代的低級烷基、芳基、取代的芳基或酰基。
[0030] 在一些實施方式中，R是甲基；R1是甲氧基；并且R2選自H和甲氧基。在一些實施 方式中，R是甲基；R1是硝基；并且R2是H。在一些實施方式中，R是甲基；R1是氰基；并且 R2是氫。在一些實施方式中，R是甲基；R1是Br;并且R2選自H、Br、Cl和F。在一些實施方 式中，R是甲基；R1是F;并且R2選自H、Br、F和C1。
[0031] 在一些實施方式中，R是甲基；R1是選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊 基和己基的烷基；并且R2選自H和烷基。在一些實施方式中，R是甲基；R1是羥基；并且R2 選自H、羥基、Br、Cl和F。在一些實施方式中，R是烷基；并且R1和R2獨立地選自Br、Cl、F 和I。在一些實施方式中，R是n-肉桂基；并且R1和R2獨立地選自Br、Cl、F和I。在一些 實施方式中，R是芳基烷基；并且R1和R2獨立地選自Br、Cl、F和I。在一些實施方式中，R 是甲基并且R1和R2都是氟原子。這類具體化合物的結構如下所示：
[0032]
[0033] 化合物^)2005具有1?=烯丙基，和1?1=1?2=??；衔颺)2007具