包含稀有脂肪酸的代謝改善劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有稀有脂肪酸的代謝改善劑。更具體而言，本發(fā)明涉及利用稀有脂 肪酸諸如氧代脂肪酸、羥基脂肪酸等的生理功能，例如改善脂質(zhì)、糖和能量的代謝的作用的 代謝改善劑。本發(fā)明還涉及含有所述制劑的食品、藥品、飼料等。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，由于暴食、缺乏鍛煉等導(dǎo)致的肥胖，特別是伴隨內(nèi)臟脂肪積累的生活方式 相關(guān)疾病，已經(jīng)成為一種社會問題。代謝綜合征是指如下病癥，其中高血糖、高血壓和脂質(zhì) 異常中的至少兩種是并發(fā)的并且由于內(nèi)臟脂肪肥胖而容易發(fā)展為動脈硬化。在40-74歲的 日本人中，二分之一的男性和五分之一的女性估計有或可能有代謝綜合征。因此，已經(jīng)提 出了目的在于預(yù)防或解決代謝綜合征中的脂質(zhì)積累進(jìn)展的通過飲食療法來調(diào)節(jié)卡路里攝 取的重要性。
[0003] 對攝取、進(jìn)食功能性脂質(zhì)存在相當(dāng)大的興趣，其中報道所述功能性脂質(zhì)具有脂質(zhì) 代謝改善效果、糖尿病改善效果等，包括共軛脂肪酸諸如共軛亞油酸等（非專利文件1)， ?3多不飽和脂肪酸諸如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等（專利文件1)，中鏈脂肪酸（專 利文件2)等。
[0004] 此外，近年來已報道，番茄中含有的部分氧代脂肪酸諸如9-氧代-十八碳二烯酸、 13-氧代-十八碳二烯酸等具有改善生活方式相關(guān)疾病的活性，諸如脂質(zhì)代謝改善等（專利 文件3,非專利文件2、3)。因此，稀有脂肪酸諸如氧代脂肪酸、羥基脂肪酸等的生理功能也 引起注意。
[0005] 然而，各種現(xiàn)存的稀有脂肪酸的更詳細(xì)生理功能是未知的。
[0006][文件列表]
[專利文件] 專利文件I:JP-A-2006-521368 專利文件 2 :W0 2009/096570 專利文件 3 :JP-A-2011-184411 [非專利文件] 非專利文件I:NagaoK，（2005)，J.Biosci.Bioeng.，vol. 100,no. 2,p. 152-157 非專利文件 2:KimY-I，（2011)，Mol.Nutr.FoodRes.，vol. 55,p. 585-593 非專利文件 3:KimY-I，（2012)，PLoSONE，vol. 7,no. 2,e31317。
[0007] 發(fā)明概述 本發(fā)明要解決的問題 本發(fā)明的目的是提供一種含有稀有脂肪酸的改善脂質(zhì)和/或糖等的代謝的新穎的代 謝改善劑。
[0008] 解決問題的手段 本發(fā)明人已對上述問題進(jìn)行了深入研宄并發(fā)現(xiàn)氧代脂肪酸，例如，10-氧代-順 式-12-十八碳烯酸（下文中還稱為"KetoA"），或羥基脂肪酸，例如，10-羥基-順 式-12-十八碳烯酸（下文中還稱為"HYA"）具有過氧化物酶體增生物活化受體（下文中還 稱為"PPAR"）-活化作用、血糖水平升高-抑制作用、血液中性脂肪-降低作用、葡萄糖耐 量-改善作用、能量代謝-促進(jìn)作用等，其是傳統(tǒng)上未知的生理功能。
[0009] 此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，稀有脂肪酸諸如HYA、KetoA等對肝X受體（下文中還稱為 "LXR"）激動劑誘導(dǎo)的脂質(zhì)合成促進(jìn)具有抑制作用。
[0010] 基于以上發(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明。
[0011] 因此，本發(fā)明提供以下：
[1] 一種代謝改善劑，其包含具有18個碳原子和10-或12-位羰基的氧代脂肪酸和/ 或具有18個碳原子和10-和/或12-位羥基的羥基脂肪酸。
[0012] [2] [1]的試劑，其中前述氧代脂肪酸和/或羥基脂肪酸具有11-位反式雙鍵或 12-位順式雙鍵。
[0013] [3] [1]的試劑，其中所述氧代脂肪酸為選自10-氧代-順式-12-十八碳烯酸 (KetoA)、10-氧代-順式-12，順式-15-十八碳二條酸（aKetoA)、10-氧代-順式_6，川頁 式-12-十八碳二烯酸（yKetoA)、10-氧代-順式-6,順式-12,順式-15-十八碳三烯酸 (sKetoA)、10-氧代十八燒酸（KetoB)、10-氧代-順式_6_十八碳條酸（yKetoB)、10-氧 代-順式-15-十八碳烯酸（aKetoB)或10-氧代-順式-6,順式-15-十八碳二烯酸 (sKetoB)、12_氧代十八燒酸（rKetoB)、l〇-氧代-反式-11-十八碳條酸（KetoC)、l〇-氧 代-順式_6，反式-11-十八碳二稀酸（yKetoC)、10_氧代-反式-11，順式-15-十八碳二 條酸（aKetoC)、10-氧代-順式_6，反式-11，順式-15-十八碳二條酸（sKetoC)和12-氧 代-順式-9-十八碳烯酸（KetoRA)的至少一種。
[0014] [4] [1]的試劑，其中所述羥基脂肪酸為選自10-羥基-順式-12-十八碳烯 酸（HYA)、10-羥基-順式-12,順式-15-十八碳二烯酸（aHYA)、10-羥基-順式-6， 順式-12-十八碳二烯酸（YHYA)、10-羥基-順式-6,順式-12,順式-15-十八碳三 烯酸（sHYA)、10, 12-二羥基十八烷酸（rHYA)、10-羥基十八烷酸（HYB)、10-羥基-順 式-15-十八碳烯酸（aHYB)、10-羥基-順式-6-十八碳烯酸（YHYB)、10-羥基-順式-6， 順式-15-十八碳二烯酸（sHYB)、12-羥基十八烷酸（rHYB)、10-羥基-反式-11-十八碳 烯酸（HYC)、10-羥基-反式-11，順式-15-十八碳二烯酸（aHYC)、10-羥基-順式-6， 反式-11-十八碳二烯酸（YHYC)UO-羥基-順式-6,反式-11，順式-15-十八碳三烯酸 (sHYC)和蓖麻油酸（RA)的至少一種。
[0015] [5] [1]-[4]中任一項的試劑，其用于預(yù)防或改善選自肥胖、糖尿病、脂質(zhì)代謝異 常、高脂血癥和脂肪肝的至少一種。
[0016] [6] [1]-[4]中任一項的試劑，其為食品或食品添加劑。
[0017] [7] [1]_[4]中任一項的試劑，其為藥品。
[0018] [8] [1]_[4]中任一項的試劑，其為飼料或飼料添加劑。
[0019] [9] 一種改善哺乳動物代謝的方法，其包括將具有18個碳原子和10-或12-位羰 基的氧代脂肪酸和/或具有18個碳原子和10-和/或12-位羥基的羥基脂肪酸給予所述 哺乳動物。
[0020] [10]具有18個碳原子和10-或12-位羰基的氧代脂肪酸和/或具有18個碳原 子和10-和/或12-位羥基的羥基脂肪酸，其用作代謝改善劑。
[0021] [11]具有18個碳原子和10-或12-位羰基的氧代脂肪酸和/或具有18個碳原 子和10-和/或12-位羥基的羥基脂肪酸在制備代謝改善劑中的用途。
[0022] 在本發(fā)明中，"和/或"用于表示它們中的任一個或它們二者。
[0023] 發(fā)明效果 在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)氧代脂肪酸或羥基脂肪酸諸如KetoA或HYA(下文中還稱為氧代脂 肪酸等）具有傳統(tǒng)上未知的生理功能，例如，PPAR活化作用、血糖水平升高-抑制作用、血 液中性脂肪-降低作用、葡萄糖耐量-改善作用、能量代謝-促進(jìn)作用等。此外，他們還發(fā) 現(xiàn)，由于對LXR的拮抗作用，這些氧代脂肪酸等具有很強(qiáng)的脂質(zhì)合成抑制作用。
[0024] 基于所述功能，本發(fā)明提供含有稀有脂肪酸氧代脂肪酸等的代謝改善劑。由于所 述試劑可在各種領(lǐng)域諸如藥品、食品、飼料等中使用，因此本發(fā)明在工業(yè)中是非常有用的。
[0025] 附圖簡述 圖1顯示KetoA或HYA的PPARa/Y報告活性的結(jié)果，其中cont.顯示陰性對照（添 加乙醇），Posi顯示陽性對照（添加PPAR激動劑），并且縱軸顯示相對熒光素酶活性。
[0026]圖2顯示喂食KetoA或HYA后小鼠的體重變化，其中縱軸顯示體重（g)，橫軸顯示 經(jīng)過時間（周）。
[0027] 圖3顯示喂食KetoA或HYA后小鼠的血糖水平變化，其中縱軸顯示血漿葡萄糖濃 度（mg/dL)，并且橫軸顯示經(jīng)過時間（周）。
[0028] 圖4顯示喂食KetoA或HYA后小鼠的氧消耗，其中縱軸顯示耗氧量（mL/kg/hr)，暗 顯示暗周期的測定值，并且光顯示光周期的測定值。
[0029] 圖5顯示喂食小鼠KetoA或HYA后的直腸溫度，其中縱軸顯示直腸溫度（°C)。
[0030] 圖6顯示喂食小鼠KetoA或HYA后的白色脂肪重量，其中縱軸顯示腹膜內(nèi)白色脂 肪重量（g)。
[0031] 圖7顯示喂食小鼠KetoA或HYA后的中性脂肪，其中縱軸顯示血漿甘油三酯濃度 (mg/dL)。
[0032] 圖8顯示KetoA或HYA對LXR激動劑誘導(dǎo)的SREBP-IcmRNA表達(dá)的影響，其中縱 軸顯示SREBP-IcmRNA的相對表達(dá)。
[0033] 圖9顯示KetoA或HYA對LXR激動劑誘導(dǎo)的未成熟SREBP-I表達(dá)的影響，其中縱 軸顯示未成熟SREBP-Ic的相對表達(dá)，并且上圖顯示W(wǎng)estern印跡圖。
[0034] 圖10顯示KetoA或HYA對LXR激動劑誘導(dǎo)的成熟SREBP-I表達(dá)的影響，其中縱軸 顯示成熟SREBP-Ic的相對表達(dá)，并且上圖顯示W(wǎng)estern印跡圖。
[0035] 圖11顯示KetoA或HYA對LXR激動劑誘導(dǎo)的S⑶-1mRNA表達(dá)的影響，其中縱軸 顯示S⑶-1mRNA的相對表達(dá)。
[0036] 圖12顯示KetoA或HYA對LXR激動劑誘導(dǎo)的FASmRNA表達(dá)的影響，其中縱軸顯 示FASmRNA的相對表達(dá)。
[0037] 圖13顯示KetoA或HYA對LXR激動劑誘導(dǎo)的ACClmRNA表達(dá)的影響，其中縱軸顯 示ACClmRNA的相對表達(dá)。
[0038] 圖14顯示KetoA或HYA對LXR激動劑誘導(dǎo)的ACC2mRNA表達(dá)的影響，其中縱軸顯 示ACC2mRNA的相對表達(dá)。
[0039] 圖15顯示KetoA或HYA對LXR激動劑導(dǎo)致的三酰基甘油積累的影響，其中縱軸顯 示三?；视退剑║g/mg蛋白質(zhì)）。
[0040] 圖16顯示通過熒光素酶試驗評價對LXR的拮抗作用，其中縱軸顯示相對熒光素酶 活性。
[0041] 實施方案的描述 下面詳細(xì)說明本發(fā)明。
[0042] 在本發(fā)明中，"代謝改善"是指脂質(zhì)和/或糖和/或能量的代謝得到改善。具體而 言，例如，脂質(zhì)代謝改善是指促進(jìn)身體組織、血液或淋巴組織中存在的脂質(zhì)的分解，抑制脂 質(zhì)合成、預(yù)防和/或抑制身體組織諸如脂肪組織等中的脂質(zhì)的積累，或減少身體組織中積 累的脂質(zhì)等。"脂質(zhì)"為甘油三酯和/或膽固醇，包括脂肪酸。
[0043]糖代謝改善是指抑制血液中存在的糖和/或糖化血紅蛋白（HbAlc)、空腹血糖水 平的增加，或促進(jìn)餐后糖代謝。此外，糖代謝改善還包括葡萄糖耐量受損（不包括在正常型 或糖尿病型以及糖尿病前期中的病理學(xué)）的改善。"糖"是指單糖、二