法莫替丁鈣鎂微丸型咀嚼片的制備方法及其產(chǎn)品的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及法莫替丁鈣鎂微丸型咀嚼片的制備方法，還涉及 由該方法制得的產(chǎn)品。
【背景技術(shù)】
[0002] 消化性潰瘍是消化系統(tǒng)的多發(fā)疾病，雖然在不同國家、不同地區(qū)的發(fā)病率存在差 異，但它仍是世界性、全球性的常見疾病，人群中患病率高達5%~10%。約每10個人中就 有1人患過消化性潰瘍。消化性潰瘍的發(fā)病機制，除了胃酸和Hp之外，還有其它一些因素 對胃及十二指腸黏膜屏障造成損傷。目前臨床上主要用于治療消化性潰瘍的藥物有質(zhì)子泵 抑制劑，胃黏膜膜保護劑和H2受體拮抗劑。
[0003] 碳酸鈣和氫氧化鎂可快速中和胃酸、緩解酸相關(guān)癥狀，但維持時間較短，僅1~ 2h，需反復服藥，因此容易發(fā)生堿中毒、高鈣高鎂血癥等，故其應用受到限制。法莫替丁是第 3代H2受體拮抗劑，具有對H2受體親合力高的特點，抑制胃酸分泌作用比西米替丁、雷尼替 丁分別強20倍、715倍，在臨床上用于預防應激性潰瘍，治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍及上消 化道出血，對胃食管反流病也有一定的療效。有研宄表明：法莫替丁是目前治療功能性消化 不良最有效的藥物，雖然法莫替丁起效時間比較久，一般于Ih后顯效，但維持藥效時間可 達8~12h。法莫替丁鈣鎂咀嚼片是由法莫替丁、碳酸鈣和氫氧化鎂組成的復方制劑，法莫 替丁是抑酸藥，而碳酸鈣和氫氧化鎂是作用較強的抗酸藥，3種藥合用具有抑制胃酸分泌和 快速中和胃酸的雙重效果。
[0004] 法莫替丁在儲存過程中容易被降解，特別是遇到一些本身具有酸性或堿性物質(zhì)組 成的復方中，比如法莫替丁與碳酸鈣和氫氧化鎂組成的復方制劑。法莫替丁及其主要雜質(zhì) 的結(jié)構(gòu)如圖1所示。有文獻報道：法莫替丁與氫氧化鎂為不相容的藥物，兩者直接接觸后， 加速了法莫替丁的降解，并且相互干擾增加了有關(guān)物質(zhì)，因此在復方制劑中，兩者必須隔 離。目前，國內(nèi)外已有許多關(guān)于法莫替丁鈣鎂咀嚼片的相關(guān)報道。有文獻報道：首先將法 莫替丁制備成包合物，其次，將法莫替丁包合物與部分碳酸鈣制粒，再次，剩余碳酸鈣與氫 氧化鎂制粒，最后，將兩種顆?；旌虾髩浩Ｒ灿邢嚓P(guān)專利報道，將法莫替丁制成小片后，再 將碳酸鈣和氫氧化鎂的混合顆粒包裹在法莫替丁小片表面進行壓片。另有專利報道，先將 法莫替丁單獨制粒，接著與碳酸鈣和氫氧化鎂的混合顆粒進行混合后壓片。此外有專利報 道：先將法莫替丁與部分輔料混合，碳酸鈣與氫氧化鎂以及部分輔料混合，接著將兩種混合 后的輔料進行混合。本文將法莫替丁制成微丸后，先包裹一層隔離衣，再包一層彈性衣，最 后將法莫替丁包衣微丸與氫氧化鎂和碳酸鈣的混合顆?；旌虾筮M行壓片。
[0005] 微丸型片劑屬于多單元型片劑的一種，與傳統(tǒng)的片劑相比，具有其獨特的優(yōu)點，一 是微丸能增加藥物與胃腸道接觸面積，提高藥物生物利用度，保證了藥物具有良好的體內(nèi) 吸收重現(xiàn)性和良好的體外釋藥行為重現(xiàn)性；另外，個別單元的制備缺陷不至于對整個制劑 單元藥效的發(fā)揮產(chǎn)生嚴重影響。微丸片最突出的優(yōu)點是可根據(jù)用藥差異實現(xiàn)劑量的分割調(diào) 整，可實現(xiàn)組合釋藥或更靈活的給藥方案。因此，微丸片必將具有廣闊的臨床應用前景。但 是微丸型片劑在制備過程中也有一定的技術(shù)難題，比如微丸粒徑、衣膜材料、微丸與填充輔 料的比例和壓片等因素是影響微丸在壓片過程中是否被壓破的關(guān)鍵。微丸型片劑制備工藝 的諸多難題在一定程度上限制了此類制劑的廣泛開發(fā)應用，所以急需一種微丸性片劑的制 備方法，在壓片過程微丸不被壓破。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供法莫替丁鈣鎂微丸型咀嚼片的制備方法， 其制備方法簡單，能夠保證組合物中法莫替丁穩(wěn)定；本發(fā)明的目的之二在于提供由上述方 法制得的法莫替丁鈣鎂微丸型咀嚼片。
[0007] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0008] 1、法莫替丁鈣鎂微丸型咀嚼片的制備方法的制備方法，包括如下步驟：
[0009] (1)將處方量的法莫替丁與藥學上可接受的輔料制成粒徑為40~60目的法莫替 丁微丸，然后將法莫替丁微丸進行包衣，得法莫替丁包衣微丸；
[0010] (2)將處方量的碳酸鈣和氫氧化鎂與藥學上可接受的輔料制成含碳酸鈣和氫氧化 鎂顆粒；
[0011] (3)將步驟（1)所得法莫替丁包衣微丸與步驟（2)所得碳酸鈣和氫氧化鎂顆粒與 藥學上可接受的輔料混勻，壓片，即得法莫替丁鈣鎂微丸型咀嚼片的制備方法。
[0012] 優(yōu)選的，所述包衣是在所述法莫替丁微丸表面包裹隔離衣層或/和彈性膜衣層。
[0013] 優(yōu)選的，所述包衣的方法是先將法莫替丁微丸置包衣機內(nèi)，預熱，然后包裹隔離衣 層至法莫替丁微丸重量增加10 %~40 %停止包衣，再包裹彈性膜衣層至法莫替丁微丸重 量增加20 %~70 %停止包衣，得法莫替丁包衣微丸。
[0014] 優(yōu)選的，所述隔離衣層含羥丙甲纖維素（HPMCe15),也可以為藥學上上常用的隔 離衣層材料，如羥丙基纖維素（HPCE)，或是羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素的混合物；所 述彈性膜衣層含聚乙烯醇聚乙二醇共聚物（kollicoatIR)，也可以為藥劑學上常用的 其他彈性衣層材料，如：聚乙烯醇、黃原膠、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物 (EUDRAGITNE30D)。
[0015] 更優(yōu)選的，所述隔離衣層和彈性膜衣層還含有滑石粉、聚乙二醇、乙醇、水中的一 種或多種。
[0016] 更優(yōu)選的，隔離衣膜材與法莫替丁微丸的重量份如下：法莫替丁微丸69. 23份， HPMCe15或羥丙纖維素6. 923~27. 69份。
[0017] 彈性衣層材料與法莫替丁微丸的重量份如下：法莫替丁微丸96. 92份和 kollicoatIR15. 50 ~54. 26 份；或法莫替丁微丸 96. 92 份，EUDRAGITNE30D15. 50 ~ 54. 26份；或法莫替丁微丸96. 92份，聚乙烯醇15. 50~54. 26份和黃原膠0. 5~5份。
[0018] 優(yōu)選的，所述藥學上可接受的輔料包括填充劑、潤濕劑、抗粘劑、粘合劑、色素或矯 味劑中的一種或多種。
[0019] 更優(yōu)選的，所述潤濕劑為水或乙醇溶液；所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、預膠化 淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖或木糖醇中的一種或多種；所述抗粘劑為滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸鎂或單硬脂酸甘油酯中的一種或多種；所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素和 羥丙基纖維素中的一種或多種；所述色素為紅氧化鐵；所述矯味劑為甘露醇、蔗糖、甜菊甙 或薄荷腦中的一種或多種。
[0020] 更優(yōu)選的，步驟（1)中，所述法莫替丁微丸的制備方法如下：
[0021] a.起母階段：將處方量的法莫替丁與填充劑混合均勻，預熱后噴入粘合劑至法莫 替丁被包裹成粒徑為60~80目的法莫替丁小丸，過篩，備用；
[0022] b.微丸長大階段：將步驟a制得的法莫替丁小丸噴入含填充劑的粘合劑，制成粒 徑為40~60目的微丸，干燥即可；
[0023] 或按如下方法制備：將空白丸芯置于流化床內(nèi)，然后將法莫替丁與填充劑、矯味劑 和粘合劑混合后噴砂至空白微丸上，制成粒徑為40~60目的微丸，干燥即可。
[0024] 上述方法中，法莫替丁和各輔料按重量份計如下：
[0025] (1)起母階段
[0026] 法莫替丁 10份，蔗糖5份~30份，微晶纖維素10~40份和HPMCe15I~2份；
[0027] 或法莫替丁 10份，淀粉5份~30份，微晶纖維素10~40份和HPMCe15I~2份；
[0028] (2)微丸長大階段
[0029] 法莫替丁小丸41份，蔗糖8份~16份，微晶纖維素10~30份，HPMCe15I~4份；
[0030] 或法莫替丁起母小丸41份，乳糖8份~16份，微晶纖維素10~30份，HPMCe15I~ 4份。
[0031] 更優(yōu)選的，將碳酸鈣和氫氧化鎂與矯味劑和填充劑混合均勻，然后置于濕法制粒 機內(nèi)，并加入粘合劑使混合物形成粒徑為20目的顆粒，干燥即得。
[0032] 所述含碳酸鈣和氫氧化鎂的各組分按重量份計如下：碳酸鈣800份，氫氧化鎂165 份，蔗糖130~250份，甘露醇280~520份，HPMCE157~13份。
[0033] 2、由所述法莫替丁鈣鎂微丸型咀嚼片的制備方法制得的法莫替丁鈣鎂微丸型咀 嚼片的制備方法。
[0034] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明公開了法莫替丁鈣鎂微丸型咀嚼片的制備方法的 制備方法，通過將法莫替丁制備成一定粒徑的微丸，然后用隔離性好和延展性良好的包衣 材料對其包衣，保證法莫替丁與氫氧化鎂隔離，并且在壓片過程中不被壓破；再與碳酸鈣和 氫氧化鎂顆?；旌希詈髮⒎娑“挛⑼枧c碳酸鈣和氫氧化鎂的顆粒以及其他藥用輔 料混合壓片，制得的法莫替丁鈣鎂微丸型咀嚼片穩(wěn)定性和均勻度均好，可以長期保存，有效 地解決了法莫替丁鈣鎂制劑穩(wěn)定性差和含量均勻度差的問題。
【附圖說明】
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