一種二甲雙胍格列喹酮復(fù)方緩釋膠囊及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體講是一種二甲雙胍格列喹酮復(fù)方緩釋膠囊及制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 二甲雙胍降糖效果準(zhǔn)確，和磺脲類降糖類藥比無(wú)低血糖反應(yīng)，對(duì)肥胖和不肥胖的 非胰島素依賴型糖尿病人（NIDDM)均有效，對(duì)單純飲食治療無(wú)效者單獨(dú)用本品，可降低其 基礎(chǔ)血糖濃度彡20% (-般為2mmol/L或36mg/dl)?？筛纳瓶诜蜢o脈葡萄糖耐量試驗(yàn)， 其降糖作用與用藥前血糖濃度、年齡、病程、體重和基礎(chǔ)胰島素水平均無(wú)關(guān)，首選用于單純 飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的II型糖尿病，特別是肥胖的II型糖尿病。與胰島素合同， 可減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生，與磺酰脲類降血糖藥合用，具有協(xié)同作用。藥效學(xué)包 括：①促進(jìn)周圍組織細(xì)胞（肌肉等）對(duì)葡萄糖的利用；②抑制肝糖原異生作用，因此降低肝 糖輸出；③抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，與胰島素作用不同，即本品無(wú)促使脂肪合成的作用， 對(duì)正常人無(wú)明顯降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。藥動(dòng)學(xué)包括：口服2h后血藥濃度達(dá) 到高峰，藥物聚集在腸壁，為血漿濃度的10-100倍，腎臟、肝臟和唾液的濃度為血漿濃度的 2倍以上，不與血漿蛋白結(jié)合，以原形隨尿液排泄，清除半衰期為I. 7-4. 5h，12h內(nèi)90%被清 除?；颊哂盟幤陂g體重通常減輕、血漿膽固醇、甘油三酯和前e脂蛋白水平可降低，外周葡 萄糖代謝能得到改善。速釋制劑口服一日3次。
[0003] 格列喹酮系第二代口服磺脲類降糖藥，為高活性親胰島e細(xì)胞劑，與胰島e細(xì)胞 膜上的特異性受體結(jié)合，可誘導(dǎo)產(chǎn)生適量胰島素，以降低血糖濃度。藥效學(xué)包括：①促進(jìn)胰 腺胰島e細(xì)胞分泌胰島素，先決條件是胰島e細(xì)胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能； ②通過增加門靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生 成和輸出葡萄糖減少；③也可能增加胰外組織對(duì)胰島素的敏感性和糖的利用。藥動(dòng)學(xué)包括： ①口服格列喹酮2-2. 5h后達(dá)到最高血藥濃度，很快即被完全吸收。②血漿半衰期為I. 5h， 代謝完全，其代謝產(chǎn)物不具有降血糖作用，代謝產(chǎn)物絕大部分經(jīng)膽道消化系統(tǒng)排泄。適用于 單用飲食控制療效不滿意的輕、中度非胰島素依賴型糖尿病，病人胰島B細(xì)胞有一定的分 泌胰島素功能，并且無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥。本品作用溫和，可根據(jù)患者的病情調(diào)整劑量，較少發(fā) 生低血糖反應(yīng)。在治療早期以促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌為主，經(jīng)一段時(shí)間治療后其主要作用 在于改善周圍組織對(duì)胰島素的敏感性。它是目前磺脲類口服降血糖藥中唯一不受腎功能影 響的藥物，故可用于腎功能受損的糖尿病患者。速釋制劑口服一日3次。
[0004] 糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特 征的代謝疾病。持續(xù)高血糖與長(zhǎng)期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管 及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭。嚴(yán)重者可引起失水，電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào) 等急性并發(fā)癥酮癥酸中毒和高滲昏迷。糖尿病一旦確診，即應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行糖尿病教育，包括 糖尿病的一般知識(shí)、自我血糖和尿糖的檢測(cè)。降糖藥物的用法，不良反應(yīng)的觀察和處理等， 以及各種并發(fā)癥的表現(xiàn)及防治。糖尿病目前不能根治，一旦患有糖尿病需要終生服藥，因此 如何降低服藥量及服藥次數(shù)以便提高病人的依從性是目前急需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為減少糖尿病人的服藥量及服藥次數(shù)，本發(fā)明提供了一種二甲雙胍格列喹酮復(fù)方 緩釋膠囊，該復(fù)方緩釋膠囊協(xié)同效果好，口服后在消化道內(nèi)按程序釋放藥物，穩(wěn)定而持久的 保持人體內(nèi)的有效血藥濃度，減少病人每天的服藥量及服藥次數(shù)，提高了病人的依從性。
[0006] 本發(fā)明目的是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種二甲雙胍格列喹酮緩釋膠囊，該復(fù)方緩釋膠囊的組分及重量份數(shù)包括：二甲 雙胍30~35份、格列喹酮1~3份、微晶纖維素丸20~25份、甘油酯0. 5~1份、聚乙二 醇0. 5~0. 8份、乙基纖維素4~6份。
[0008] 進(jìn)一步的，一種二甲雙胍格列喹酮復(fù)方緩釋膠囊，該復(fù)方緩釋膠囊的組分及重量 份數(shù)包括：二甲雙胍33份、格列喹酮2份、微晶纖維素丸22份、甘油酯0. 8份、聚乙二醇0. 7 份、乙基纖維素5份。
[0009] 進(jìn)一步的，一種二甲雙胍格列喹酮復(fù)方緩釋膠囊，該復(fù)方緩釋膠囊的組分及重量 份數(shù)包括：二甲雙胍30份、格列喹酮1份、微晶纖維素丸20份、甘油酯0. 5份、聚乙二醇0. 5 份、乙基纖維素4份。
[0010] 進(jìn)一步的，一種二甲雙胍格列喹酮復(fù)方緩釋膠囊，該復(fù)方緩釋膠囊的組分及重量 份數(shù)包括：二甲雙胍35份、格列喹酮3份、微晶纖維素丸25份、甘油酯1份、聚乙二醇0. 8 份、乙基纖維素6份。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種二甲雙胍格列喹酮復(fù)方緩釋膠囊的制備方法，其制備步驟包 括：
[0012] 1)備料，按照所需組分及重量份數(shù)備料；
[0013] 2)二甲雙胍含藥微丸的制備，采用流化床底噴上藥工藝，用質(zhì)量濃度為65%~ 70%的酒精溶解二甲雙胍制備二甲雙胍的飽和溶液，得含藥溶液，將微晶纖維素丸總量的 十分之九放入流化床內(nèi)，將含藥溶液噴至空白丸芯上，制成含藥丸芯；
[0014] 3)二甲雙胍緩釋微丸的制備：采用穩(wěn)定的流化床底噴包衣工藝，將甘油酯、聚乙 二醇、乙基纖維素總量的十分之九用質(zhì)量濃度為70%~80%的酒精溶解，得包衣溶液，酒 精的用量為甘油酯、聚乙二醇、乙基纖維素所用重量的12倍，將包衣溶液噴至步驟2)所得 含藥丸芯上，制成緩釋微丸；
[0015] 4)格列喹酮含藥微丸的制備，采用流化床底噴上藥工藝，用質(zhì)量濃度為85%~ 90 %的酒精溶解格列喹酮制備格列喹酮的飽和溶液，得含藥溶液，將微晶纖維素丸總量的 十分之一放入流化床內(nèi)，將含藥溶液噴至空白丸芯上，制成含藥丸芯；
[0016] 5)格列喹酮緩釋微丸的制備：采用穩(wěn)定的流化床底噴包衣工藝，將甘油酯、聚乙 二醇、乙基纖維素總量的十分之一用質(zhì)量濃度為70%~80%的酒精溶解，得包衣溶液，酒 精的用量為甘油酯、聚乙二醇、乙基纖維素所用重量的12倍，將包衣溶液噴至步驟2)所得 含藥丸芯上，制成緩釋微丸；
[0017] 6)裝囊：將步驟3)所得二甲雙胍緩釋微丸及步驟5)所得格列喹酮緩釋微丸混合 均勻，通過裝囊機(jī)裝囊，規(guī)格為0.5~LOg/粒。
[0018] 6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種二甲雙胍格列喹酮復(fù)方緩釋膠囊的制備方法，其特 征在于，二甲雙胍含藥微丸的制備工藝參數(shù)為：進(jìn)風(fēng)溫度為55~60°C，物料溫度為45~ 50°C，供液轉(zhuǎn)速為50rpm，風(fēng)機(jī)頻率為25Hz，霧化壓力為0. 15Mpa;二甲雙胍緩釋微丸的制備 工藝參數(shù)為：進(jìn)風(fēng)溫度為45~55°C，物料溫度為35~45°C，供液轉(zhuǎn)速為65rpm，風(fēng)機(jī)頻率 為25Hz，霧化壓力為0? 12Mpa。
[0019] 7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種二甲雙胍格列喹酮復(fù)方緩釋膠囊的制備方法，其特 征在于，格列喹酮含藥微丸的制備工藝參數(shù)為：進(jìn)風(fēng)溫度為50~55°C，物料溫度為40~ 45°C，供液轉(zhuǎn)速為55rpm，風(fēng)機(jī)頻率為25Hz，霧化壓力為0. 13Mpa;二甲雙胍緩釋微丸的制備 工藝參數(shù)為：進(jìn)風(fēng)溫度為45~55°C，物料溫度為35~45°C，供液轉(zhuǎn)速為65rpm，風(fēng)機(jī)頻率 為25Hz，霧化壓力為0? 12Mpa。
[0020] 本發(fā)明的有益效果：
[0021] 1)為了更好的治療II型糖尿病，本發(fā)明經(jīng)過篩選采用二甲雙胍、格列喹酮作為有 效藥物成分制成復(fù)方緩釋膠囊。本復(fù)方緩釋膠囊的有效藥物成分二甲雙胍、格列喹酮協(xié)同 作用效果好，有效藥物成分及藥用輔料用量少，藥物有效成分含量高，速釋制劑用量每日 為二甲雙胍30mg/kg、格列喹酮3mg/kg，復(fù)方緩釋制劑每日為二甲雙胍24mg/kg、格列喹酮 2. 4mg/kg。本復(fù)方緩釋膠囊使二甲雙胍、格列喹酮能夠在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)持久、緩慢的釋放藥物， 血藥濃度平穩(wěn)，波動(dòng)小，從而降低給藥頻率，提高患者依從性。通過控制有效藥物成分在血 液中的濃度以便維持藥效，減少藥物釋放達(dá)峰次數(shù)，對(duì)患