復(fù)方法莫替丁鈣鎂咀嚼片和制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于治療胃病的藥物組合物，特別是涉及法莫替丁(Famotidine)、碳酸鈣、氫氧化鎂的復(fù)方藥物組合物，更特別地是涉及一種具有優(yōu)良藥學(xué)性質(zhì)的包含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂的法莫替丁鈣鎂咀嚼片。本發(fā)明法莫替丁鈣鎂咀嚼片不但具有優(yōu)良的制劑學(xué)性質(zhì)，而且具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明法莫替丁鈣鎂咀嚼片在臨床上可用于反酸、胃酸、燒心(胃灼熱)、胃痛、胃脹、噯氣以及其他胃部不適的治療或預(yù)防。
【背景技術(shù)】
[0002]胃病是十分常見(jiàn)的疾患，發(fā)作時(shí)通常有上腹部不適、腹痛或燒灼感、燒心感、腹脹、惡心等胃部不適癥狀。據(jù)有關(guān)資料顯示，消化系統(tǒng)疾病的國(guó)外發(fā)病率在20%左右，我國(guó)發(fā)病率約30%，這極大地影響著人們正常的學(xué)習(xí)和工作，因此，保護(hù)好自己的胃，防止胃病的發(fā)生或復(fù)發(fā)對(duì)保持人們正常的生活質(zhì)量有著十分重要的意義。
[0003]胃病的發(fā)生與胃酸有著密切的關(guān)系，胃酸是由胃粘膜的壁細(xì)胞分泌，具有多種功能:激活胃蛋白酶原，促使其轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶，這種酶能水解蛋白質(zhì)，以利于小腸的分解和吸收；殺死隨食物進(jìn)入胃內(nèi)的細(xì)菌以免對(duì)人體造成危害；促進(jìn)小腸對(duì)鐵和鈣制吸收，長(zhǎng)期缺少胃酸會(huì)引起缺鐵性貧血和低血鈣；胃酸進(jìn)入小腸后，可促進(jìn)胰液、腸液和膽汁的分泌。雖然胃酸在消化系統(tǒng)中有著非常重要的作用，但過(guò)多的胃酸則會(huì)對(duì)人體造成一定的危害。
[0004]臨床研宄顯示，由于胃酸過(guò)多生成，或胃酸到了不該去的地方(如胃食管反流)是發(fā)生胃病的根本原因。當(dāng)然，也有人雖然胃酸的生成量并未增多，但由于存在胃酸排泄功能障礙，使胃酸停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，或者由于機(jī)體對(duì)酸的敏感性強(qiáng)，使得實(shí)際并不過(guò)多的胃酸對(duì)胃產(chǎn)生刺激，從而產(chǎn)生各種不適癥狀。所以，控制胃酸是護(hù)胃的關(guān)鍵。胃酸過(guò)多的病人，由于胃酸的刺激，胃部有燒灼感，即俗話說(shuō)的燒心癥狀，這是由于胃酸返流入食管引起的胸部間斷或持續(xù)性疼痛，通常發(fā)生于夜間。
[0005]市場(chǎng)上作用于胃酸的藥物主要有兩大類:一類是抗酸劑，直接中和胃酸，常用的藥物(含復(fù)方制劑)有氫氧化鋁，碳酸鈣，氧化鎂，三硅酸鎂，硅酸鋁，磷酸鋁，氫氧化鋁鎂等。另外一類是抑酸劑，發(fā)揮治本效應(yīng)，作用較慢，不直接參與中和胃酸，主要有H2受體拮抗劑如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等，這類藥物作用強(qiáng)度較大，主要用于胃潰瘍等嚴(yán)重胃腸道疾病的治療。
[0006]2000年，強(qiáng)生-默克制藥公司推出了經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用于治療燒心和胃酸分泌過(guò)多型消化不良的Pepcid Complete阻嚼片，該阻嚼片是非處方藥，由1mg法莫替丁、800mg碳酸鈣和165mg氫氧化鎂所組成，是世界上第一個(gè)也是唯一的集長(zhǎng)效和短效胃酸作用藥物于一身的胃酸完全抑制劑，從而從根本上克服了單獨(dú)使用抗酸劑只能暫時(shí)中和胃酸，而制酸劑又需要一定時(shí)間才能開(kāi)始起效的矛盾局面。該咀嚼片具有如下幾個(gè)特點(diǎn):1、作用迅速，月艮用以后迅速中和胃酸，緩解癥狀。2、長(zhǎng)效，服用后抑制胃酸分泌可達(dá)12小時(shí)以上。3、使用方便，只服用一片即可解決問(wèn)題。4、提供兩種作用機(jī)制，既抑制胃酸分泌，又可立即中和胃酸。
[0007]Pepcid Complete是一種既可快速起效，又可保持癥狀不復(fù)發(fā)的治療燒心的復(fù)合物。在此藥物之前，約一億多有燒灼感癥狀的美國(guó)人中，大多數(shù)人使用了一種以上的藥物緩解癥狀，他們既要考慮快速起效又要考慮藥效持續(xù)時(shí)間，現(xiàn)在用Pepcid Complete就無(wú)需交替使用其它藥物了，消費(fèi)者只服用一片就可一舉兩得，既可快速奏效，又可維持較長(zhǎng)的時(shí)間。
[0008]波士頓醫(yī)學(xué)院、波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的胃腸病學(xué)部主任Michael Wolfe醫(yī)學(xué)博士解釋道:沒(méi)有什么能比Pepcid Complete能更快地控制胃酸，另外，也沒(méi)有其它藥物比Pepcid Complete具有更強(qiáng)的阻止燒灼感及胃酸分泌過(guò)多型消化不良的復(fù)發(fā)的作用。
[0009]Pepcid Complete阻嚼片含1mg法莫替丁，是繼西咪替丁和雷尼替丁之后出現(xiàn)的第三代H2受體措抗劑。法莫替丁在1981年由日本山之內(nèi)(Yamanoouchi)制藥株式會(huì)社研制開(kāi)發(fā)，1985年生產(chǎn)并上市，目前在世界60多個(gè)國(guó)家和地區(qū)應(yīng)用。法莫替丁的作用強(qiáng)度比西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，作用時(shí)間也比西米替丁和雷尼替丁長(zhǎng)1/3。法莫替丁能阻斷組胺與胃壁細(xì)胞膜上的H2受體結(jié)合，從而劑量相關(guān)性地抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及由食物、五肽胃泌素、組織胺、胰島素及咖啡因刺激的胃酸分泌。晚上服用20、40mg法莫替丁后，胃酸的分泌分別被抑制86%和94%，早上服用20、40mg法莫替丁 3?5小時(shí)后，胃酸的分泌分別被抑制76%和84%，8?10小時(shí)后為25%和30%。在本品中，法莫替丁可持續(xù)控酸達(dá)12小時(shí)。
[0010]法莫替丁口服后不完全吸收，2?3小時(shí)達(dá)血藥峰值，t1/2約為3小時(shí)。法莫替丁在體內(nèi)廣泛分布，在消化道、腎、肝、頒下腺及胰腺有高濃度分布，但不透過(guò)胎盤屏障，口服生物利用度約為40?45%，血漿蛋白結(jié)合率為15?20%。法莫替丁的清除半衰期為2.5?3.5小時(shí)，65?70%的給藥劑量通過(guò)腎臟排泄，腎清除量為250?450ml/min，25?30%以原型出現(xiàn)于尿液中。法莫替丁的膽汁排泄量少，可自乳汁中排出。另外，法莫替丁的清除半衰期和腎清除量有密切關(guān)系，腎清除量〈10ml/min患者的清除半衰期將延至20小時(shí)以上。
[0011]該復(fù)方咀嚼片中含碳酸鈣800mg，碳酸鈣是國(guó)外一類很普通的用于胃腸道疾病治療的藥物，它具有良好的療效和安全性。國(guó)內(nèi)目前已有多家藥廠生產(chǎn)碳酸鈣，用于補(bǔ)鈣或抗酸藥。碳酸鈣可中和胃酸，對(duì)胃酸分泌無(wú)直接抑制作用，主要是通過(guò)提高胃酸PH而消除胃酸對(duì)壁細(xì)胞分泌的反饋性抑制，具體作用機(jī)制為:1、中和H+，減少H+向胃粘膜的反彌散；2、提高胃液PH值，降低胃酸和胃蛋白酶的活性。
[0012]碳酸鈣服用后，在胃內(nèi)與鹽酸結(jié)合生成易溶性的氯化鈣，90%的氯化鈣與小腸中的次碳酸作用形成不溶性的鈣鹽，剩余10%的氯化鈣與次碳酸結(jié)合后被吸收進(jìn)入體循環(huán)。碳酸鈣主要由腸道吸收，在堿性腸液或有大量脂肪酸存在時(shí)，易形成鈣皂而減少吸收。80%的劑量從糞便排泄，20%從尿液排泄。與空腹條件下服用碳酸鈣相比，餐后I小時(shí)或睡前服用其作用持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)。
[0013]該復(fù)方咀嚼片還含有氫氧化鎂165mg，其抗酸作用較碳酸氫鈉強(qiáng)，中和胃酸作用緩慢而持久，不產(chǎn)生二氧化碳。服用后與胃酸作用生成可溶性氯化鎂，放出鎂離子，鎂離子刺激胃腸蠕動(dòng)，具有輕瀉作用，適用于伴有便秘的胃酸過(guò)多癥；對(duì)于不伴便秘者，本品極少作為單一抗酸藥物使用，一般與碳酸鈣合用以消除其輕瀉效應(yīng)。
[0014]氫氧化鎂是非吸收性抗酸藥物，服用后有極少量在胃內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄月然V，少量吸收后經(jīng)腎排出。
[0015]臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示，與其他抗酸產(chǎn)品或抑酸產(chǎn)品相比，Pepcid Complete咀嚼片具有兩大特點(diǎn):1、起效快:服用藥物后30分鐘，Pepcid Complete咀嚼片組(1205位)、法莫替丁組(1229位)、抗酸藥物(碳酸鈣及氫氧化鎂)(1212位)及安慰劑組(1217位)的燒灼感緩解率分別為45.3%,37.8%,40.9%和33.0%。2、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng):服用藥物7小時(shí)后，Pepcid Complete咀嚼片組、法莫替丁組、抗酸藥物(碳酸鈣及氫氧化鎂)及安慰劑組的緩解率分別為70.4%,68.3%,61.3%和59.0%。
[0016]在上述復(fù)方咀嚼片中，鑒于每片中碳酸鈣的量高達(dá)800mg和氫氧化鎂的量高達(dá)165mg，而的量?jī)H有法莫替丁 10mg，而且法莫替丁的化學(xué)穩(wěn)定性相對(duì)比較敏感，因此，制備該復(fù)方咀嚼片存在諸多技術(shù)困難。
[0017]因此，本領(lǐng)域仍然期待具有優(yōu)良性質(zhì)的法莫替丁/碳酸鈣/氫氧化鎂復(fù)方制劑例如其咀嚼片，例如特別期待這種咀嚼片不但具有優(yōu)良的制劑性能而且具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018]本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)良性質(zhì)的法莫替丁 /碳酸鈣/氫氧化鎂復(fù)方制劑例如其咀嚼片，例如特別期待這種咀嚼片具有優(yōu)良的制劑性能和/或具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明特征的法莫替丁 /碳酸鈣/氫氧化鎂復(fù)方咀嚼片具有優(yōu)良的制劑性能和/或具有優(yōu)良的穩(wěn)定性，本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0019]為此，本發(fā)明第一方面提供了一種法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含法莫替丁、碳酸媽、氫氧化鎂。
[0020]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含法莫替丁 10重量份、碳酸鈣750?850重量份(例如780?820重量份，例如約800重量份)、氫氧化鎂150?180重量份(例如155?175重量份，例如約165重量份)。
[0021]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其每粒片劑中包含法莫替丁 2-25mg，例如包含法莫替丁 5-20mg，例如包含法莫替丁 5_15mg，例如包含法莫替丁 5mg、10mg、15mg。
[0022]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含倍他環(huán)糊精。
[0023]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對(duì)于每10重量份的法莫替丁而言，其中倍他環(huán)糊精的量為10?100重量份，例如20?80重量份，例如30?70重量份。
[0024]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述法莫替丁是與倍他環(huán)糊精預(yù)先制成包合物的形式加入到所述咀嚼片中的。
[0025]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述包合物是照如下方法制備得到的:將純化水(其重量為倍他環(huán)糊精的4-8倍)加熱至85±5°C，加入倍他環(huán)糊精，攪拌使全部溶解；降溫至70±5°C，停止降溫，加入法莫替丁，攪拌使全部溶解；再降溫至60±2°C，保溫?cái)嚢鐸小時(shí)，再在攪拌下向該藥液中添加1-3% (w/v)丙二醇；然后繼續(xù)降溫至室溫，轉(zhuǎn)入0±2°C的冰柜中冷藏16-20小時(shí)；待藥液析出結(jié)晶后，分離出結(jié)晶，在溫度70±5°C下烘干至水分小于5%，然后用裝有0.4_孔徑篩片的粉碎機(jī)粉碎，即得。在本發(fā)明制備得到的各種批次的包合物中，其照馬明欣等的文獻(xiàn)(馬明欣，等，氣相色譜法測(cè)定利福霉素鈉注射液中丙二醇的含量，藥物分析雜志，2013年第10期)中的氣相色譜法測(cè)定，結(jié)果顯示這些包合物均未檢測(cè)到殘余的丙二醇，即在本發(fā)明終產(chǎn)物咀嚼片中，基本上不包含丙二醇。
[0026]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包括藥學(xué)可接受的輔料(是指除了上文所述倍他環(huán)糊精之外的輔料)。
[0027]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述藥學(xué)可接受的輔料包括稀釋劑。
[0028]根據(jù)本發(fā)明第一方面