一種可注射-多孔-載藥的聚甲基丙烯酸甲酯基復(fù)合支架骨移植材料及其制備方法【專利說明】一種可注射-多孔-載藥的聚甲基丙烯酸甲酯基復(fù)合支架骨移植材料及其制備方法[0001]
技術(shù)領(lǐng)域：
[0002]本發(fā)明屬于有機(jī)功能材料制備領(lǐng)域，具體涉及一種可注射-多孔-載藥的聚甲基丙烯酸甲酯基復(fù)合支架骨移植材料及其制備方法?！?br>背景技術(shù)：
】[0003]骨移植術(shù)一直致力于修復(fù)由于創(chuàng)傷、腫瘤、感染等所造成的大范圍骨缺損，以恢復(fù)機(jī)體功能、美觀，是最常見的移植手術(shù)之一。骨移植按移植物來源分為自體骨移植、異體骨移植和人工骨替代材料移植。自體骨移植是骨修復(fù)和骨重建的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于來源有限，會造成二次創(chuàng)傷，不能提供初始穩(wěn)定等缺點(diǎn)，其臨床應(yīng)用受到很大的限制。異體骨移植費(fèi)用高，數(shù)量有限。同時，異體骨具有抗原性，特別是在種植體較大時，常因免疫排斥反應(yīng)或外病毒傳播導(dǎo)致植入失敗。因此，人造骨替代材料的研宄是近年來的熱點(diǎn)。其中，可注射骨替代材料(injectablebonesubstitutes,IBSs)由于其微創(chuàng)的手術(shù)通路以及對復(fù)雜不規(guī)則缺損區(qū)的有效充填等優(yōu)點(diǎn)，使其在臨床應(yīng)用中可以有效的緩解患者的不適，縮短痊愈時間，減小治療代價，因此IBSs在骨組織工程領(lǐng)域獲得了越來越多的關(guān)注。[0004]聚甲基丙稀酸甲醋(Polymethylmethacrylate,PMMA)作為一種IBS，其價格低廉，具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，室溫下能快速成型，且與機(jī)體的排斥反應(yīng)小，自20世紀(jì)60年代以來便被廣泛用于骨缺損修復(fù)。然而，在長期的臨床實踐過程中，PMMA的一些弊端逐漸暴露，如機(jī)械性能與天然骨不匹配、骨整合性差、聚合反應(yīng)溫度較高、感染等，使得PMMA植入體在受體骨的不斷改建過程中出現(xiàn)逐漸地松動，脫落以及周圍組織壞死，并可能最終造成移植失敗。因此，對PMMA進(jìn)行自身改性或加入新的生物材料勢在必行。[0005]多孔三維立體結(jié)構(gòu)是近來年骨組織工程中理想的支架模型，可提供寬大的表面積和空間，利于細(xì)胞粘附生長、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、營養(yǎng)和氧氣進(jìn)入及代謝產(chǎn)物排出，也有利于血管和神經(jīng)長入和藥物緩釋，從而使受體與支架材料更健康、穩(wěn)固的結(jié)合。基于此，將PMMA制成多孔載體，相互連通的多孔結(jié)構(gòu)將會使PMMA得到與骨相似的機(jī)械特性，便于骨長入。另外，將具有骨引導(dǎo)功能的材料作為填料，將改善多孔PMMA的骨引導(dǎo)功能。除此之外，局部的藥物緩釋系統(tǒng)的介入可以有效的發(fā)揮所載入藥物的功效，達(dá)到抗菌、抗炎或抗腫瘤等作用，提高骨移植成功率。[0006]殼聚糖(CS)是是甲殼素的部分脫乙?；a(chǎn)物，是目前自然界唯一大量存在的堿性多糖，無生物毒性，具有良好的組織相容性、生物可降解性和抗菌性，在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)領(lǐng)域得到了深入的研宄和廣泛的應(yīng)用。近年來研宄發(fā)現(xiàn)，通過加入堿性鹽(如甘油磷酸鈉:GP)、含羥基聚合物(如殼聚糖季銨鹽:HTCC)，對殼聚糖進(jìn)行衍生化(如羥丁基殼聚糖:HBC)和接枝反應(yīng)(如聚乙二醇接枝殼聚糖:PEG-g-CS)或與高分子化合物(如聚乙烯醇:PVA;甲基纖維素:MC)共混等，可得到具有溫度敏感性的殼聚糖基物理凝膠，由于其可注射性、生物相容性、可降解性和人工細(xì)胞外支架功能等，已獲得越來越多的關(guān)注。這種復(fù)合物溶液可以在室溫或低于室溫時長時間保持液態(tài)，而當(dāng)溫度升高到生理體溫(37°C)時立即凝膠化。另外，殼聚糖基溫敏凝膠可作為骨引導(dǎo)材料和藥物的載體，實現(xiàn)局部的藥物緩釋?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0007]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷與不足，提供一種可注射-多孔-載藥的聚甲基丙烯酸甲酯基復(fù)合支架骨移植材料及其制備方法。[0008]本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn):一種可注射-多孔-載藥的聚甲基丙烯酸甲酯基復(fù)合支架骨移植材料，為聚甲基丙烯酸甲酯與負(fù)載骨引導(dǎo)材料和藥物的殼聚糖基溫敏凝膠混合得到的新型的可注射的多孔三維結(jié)構(gòu)的骨水泥復(fù)合物。[0009]所述的聚甲基丙烯酸甲酯為自凝樹脂，優(yōu)選將聚甲基丙烯酸甲酯的粉劑和液劑按質(zhì)量比1:1的比例攪拌混合得到，其為均一的面團(tuán)狀可塑物。[0010]所述的殼聚糖基溫敏凝膠包括:含l_5wt%堿性鹽(如甘油磷酸鈉:GP;碳酸氫鈉；磷酸鈉)的殼聚糖凝膠，含l_10wt%羥基聚合物(如殼聚糖季銨鹽:HTCC)的殼聚糖凝膠，對殼聚糖進(jìn)行衍生化(如羥丁基殼聚糖:HBC)、接枝反應(yīng)(如聚乙二醇接枝殼聚糖:PEG-g-CS；聚異丙基丙烯酰胺；泊洛沙姆接枝殼聚糖)或與濃度為l_10wt%的高分子化合物(如聚乙烯醇:PVA;甲基纖維素:MC)共混等得到的殼聚糖凝膠中的一種。[0011]所述的骨引導(dǎo)材料包括磷酸鈣陶瓷(如羥基磷灰石)、磷酸鈣骨水泥(如β-磷酸三鈣)、鈣硅材料(如生物玻璃)等其中一種或幾種的組合物。所述的殼聚糖基溫敏凝膠負(fù)載骨引導(dǎo)材料的量優(yōu)選為5-100mg/mL。[0012]所述的藥物包括各類抗菌藥物、抗炎藥物、抗腫瘤藥、多肽和蛋白質(zhì)類藥物等化學(xué)合成藥物中的一種或幾種的組合物。所述的抗菌藥物包括各種抗生素、磺胺類、咪唑類、硝基咪唑類、喹諾酮類等化學(xué)合成藥物中的一種或幾種的組合物；所述的抗炎藥物包括各類甾體抗炎藥和非留體抗炎藥(如阿司匹林、保泰松、塞來昔布)等化學(xué)合成藥物中的一種或幾種的組合物，載藥量為；所述的抗腫瘤藥包括烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素類、植物藥類、激素及雜類等化學(xué)合成藥物中的一種或幾種的組合物，載藥量為。所述的多肽和蛋白質(zhì)類藥物包括牛血清白蛋白、胰島素、生長因子、促紅細(xì)胞生成素、干擾素、治療性單克隆抗體等化學(xué)合成藥物中的一種或幾種的組合物。所述的殼聚糖基溫敏凝膠負(fù)載藥物的量優(yōu)選為l-150mg/mL。更優(yōu)選的，所述的藥物為抗菌藥物時，殼聚糖基溫敏凝膠的載藥量為l_50mg/mL;藥物為抗炎藥物時，殼聚糖基溫敏凝膠的載藥量為1-lOOmg/mL;藥物為抗腫瘤藥時，殼聚糖基溫敏凝膠的載藥量為10-150mg/mL;藥物為多肽或蛋白質(zhì)類藥物時，殼聚糖基溫敏凝膠的載藥量為l_85mg/mL。[0013]所述的復(fù)合支架骨移植材料中，聚甲基丙烯酸甲酯與負(fù)載骨引導(dǎo)材料和藥物的殼聚糖基溫敏凝膠的體積比優(yōu)選為3-12:10。[0014]上述可注射-多孔-載藥的聚甲基丙烯酸甲酯基復(fù)合支架骨移植材料的制備方法，包括以下步驟:Cl)制備如下殼聚糖基復(fù)合溶液中的一種:含l-5wt%堿性鹽(如甘油磷酸鈉:GP;碳酸氫鈉；磷酸鈉)的殼聚糖基復(fù)合溶液、含l_10wt%含羥基聚合物(如殼聚糖季銨鹽:HTCC)的殼聚糖基復(fù)合溶液，對殼聚糖進(jìn)行衍生化(如羥丁基殼聚糖:HBC)和接枝反應(yīng)(如聚乙二醇接枝殼聚糖:PEG-g-CS;聚異丙基丙烯酰胺；泊洛沙姆接枝殼聚糖)或與濃度為l_10wt%的高分子化合物(如聚乙烯醇:PVA;甲基纖維素:MC)共混等得到殼聚糖基復(fù)合溶液。[0015](2)往混合均勻的殼聚糖基復(fù)合溶液中加入骨引導(dǎo)材料和藥物，并超聲處理使其混合均勻。[0016](3)將復(fù)合溶液置于溫箱中使其形成凝膠。[0017](4)將聚甲基丙烯酸甲酯的粉劑和液劑攪拌混合形成均一的面團(tuán)狀可塑物。[0018](5)將(4)所得面團(tuán)狀可塑物與(3)所得凝膠混合均勻，將其注入模具內(nèi)，經(jīng)固化、脫模、干燥得到可注射-多孔-載藥的聚甲基丙烯酸甲酯基復(fù)合支架骨移植材料。[0019]步驟(2)加入骨引導(dǎo)材料和藥物的混合溶液中骨引導(dǎo)材料、藥物的終濃度分別優(yōu)選為5-lOOmg/mL、l_150mg/mLo[0020]步驟(3)中形成凝膠的溫度優(yōu)選為30_60°C。[0021]步驟(4)中聚甲基丙烯酸甲酯的粉劑和液劑的質(zhì)量比優(yōu)選為1:1。[0022]步驟(5)中當(dāng)前第1頁1 2 3 4