鹽酸納美芬注射液藥物組合物和制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸納美芬的藥物組合物，特別是涉及 該鹽酸納美芬的注射液藥物組合物，還涉及該藥物組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸納美芬，是一種阿片受體拮抗劑，其是納曲酮的6-亞甲基類似物。鹽酸納美 芬的英文名Nalmefene Hydrochloride，為納美芬堿的鹽酸鹽，分子式：C21H25N03 · HC1， 分子量：375. 9, CAS#58895-64-0,化學(xué)名為：17-(環(huán)丙基）-4, 5 α -環(huán)氧基-6-亞甲基嗎啡 喃-3, 14-二醇鹽酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 鹽酸納美芬是白色至類白色粉末，易溶于水，溶解度可達(dá)130mg/mL ;其微溶于氯 仿，溶解度為〇. 13mg/mL。鹽酸納美芬的pKaS 7. 6。
[0005] 鹽酸納美芬是繼納洛酮和納曲酮后合成的新一代純阿片受體拮抗劑，由美國 Ivax/Ohmeda公司研發(fā)，于1995年首次被美國FDA批準(zhǔn)上市，上市劑型為注射劑。目前，鹽 酸納美芬已成為納洛酮的替代品，與納洛酮和納曲酮相比，具有作用時(shí)間長(zhǎng)、口服生物利用 度高、用藥劑量小、安全范圍寬等優(yōu)點(diǎn)。鹽酸納美芬臨床用途廣泛，已用于拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛 劑引起的呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和低血壓等癥狀，并應(yīng)用于酒精中毒和海洛因依賴等的治療。
[0006] 然而迄今為止，已經(jīng)上市的鹽酸納美芬均為注射劑，屬于注射用水針，由于納美芬 結(jié)構(gòu)中含有酚羥基，其在水溶液中經(jīng)光照、紫外線照射或在高溫條件下很容易被氧化，生成 降解雜質(zhì)，甚至在常溫下長(zhǎng)期貯存也會(huì)發(fā)生自動(dòng)氧化而降解。研宄證明，鹽酸納美芬長(zhǎng)期貯 存后極易降解為其二聚體鹽酸雙納美芬，使注射液發(fā)生變色、變質(zhì)，嚴(yán)重影響用藥安全性， 為此，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH07072010中明確指出鹽酸納美芬注射劑中降解雜質(zhì)鹽酸雙納美芬 含量不得超過1. 〇%，除雙納美芬外的其他雜質(zhì)總含量也不能超過1. 0%。然而，市售鹽酸 納美芬注射劑通常有效期為12~18個(gè)月，具有最長(zhǎng)有效期的處方，即包含鹽酸納美芬、抗 氧化劑亞硫酸氫鈉、螯合劑乙二胺四醋酸二鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、鹽酸和注射用水，其 產(chǎn)品有效期也僅為24個(gè)月，導(dǎo)致產(chǎn)品有效期短的主要原因就是降解雜質(zhì)雙納美芬在長(zhǎng)期 貯存過程中大量產(chǎn)生。眾所周知，藥品有效期是衡量同種藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。藥品 有效期太短，不能保證藥品在"生產(chǎn)一批發(fā)一零售一病人用藥"整個(gè)較長(zhǎng)的經(jīng)營周期內(nèi)質(zhì)量 合格，這勢(shì)必會(huì)嚴(yán)重影響用藥安全性；且藥品有效期太短，廢棄藥品增加，不能物盡其用，從 而會(huì)導(dǎo)致藥品資源的嚴(yán)重浪費(fèi)。由此可見，找到一種能最大限度避免生成雜質(zhì)雙納美芬，有 效期長(zhǎng)，且符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的鹽酸納美芬注射液及其制備方法是非常有意義的。
[0007] 目前報(bào)道的鹽酸納美芬注射劑的處方多種多樣，原研公司的處方最簡(jiǎn)單，只含有 主藥鹽酸納美芬、輔料氯化鈉和注射用水，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3. 9。有人（CN103705448B) 按照原研處方制備一批產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)在0天時(shí)降解雜質(zhì)雙納美芬含量為0. 2% ;在該產(chǎn)品貯藏 條件下，即避光，不超過20°C溫度下貯存12個(gè)月以后，雙納美芬含量增加到0. 54%，但放置 24個(gè)月后，雙納美芬含量迅速增加至I. 0 %以上，為1. 68%，已經(jīng)不符合藥典對(duì)雜質(zhì)含量的 限定；而貯存30個(gè)月后，雙納美芬含量高達(dá)2. 44%。為了延長(zhǎng)注射劑的貯存時(shí)間，有工藝 嘗試在原研處方中再加入抗氧化劑、pH緩沖劑或螯合劑等輔料。如中國專利CN103040733A 在鹽酸納美芬注射液中加入還原劑維生素 C、螯合劑EDTA鈣以及pH值緩沖劑檸檬酸氫二鈉 和檸檬酸三鈉，以期增強(qiáng)注射液的穩(wěn)定性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用CN103040733A公開的方法生產(chǎn)的 一批成品0天時(shí)雙納美芬含量為0. 42% ;在避光，不超過20°C溫度下貯存12個(gè)月以后，雙 納美芬含量為〇. 78% ;放置24個(gè)月后，降解雜質(zhì)雙納美芬含量就超過限度規(guī)定并迅速增加 至1. 66%，不符合藥典規(guī)定。
[0008] 另外，現(xiàn)有的制備工藝還通常采用活性炭吸附法處理藥液，以除去原輔料藥液中 的不溶物，以及氧化、降解等產(chǎn)生的雜質(zhì)，或藥液中的色素和熱源等，以期盡量減少產(chǎn)品在 長(zhǎng)期貯存中生成降解雜質(zhì)。中國專利CN103202806A報(bào)道了一種鹽酸納美芬的制備工藝，即 先用0.05% (W/V)的活性炭吸附處方量的輔料，包括氯化鈉和pH緩沖劑檸檬酸或檸檬酸 鹽，過濾脫碳，冷卻后再加入鹽酸納美芬，再用lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3. 5~4. 5。有 人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這種制備方法生產(chǎn)的成品0天時(shí)雜質(zhì)雙納美芬含量為0. 56%;但貯存12個(gè) 月以后，雙納美芬含量迅速增至1.89% ;而放置24個(gè)月后雜質(zhì)含量高達(dá)3. 21%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過 藥典規(guī)定的含量范圍。
[0009] 專利CN100536848C中采用將鹽酸納美芬、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯 化鈉和螯合劑乙二胺四醋酸二鈉等原輔料一起制備成溶液后，用lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH 值至3. 7~4. 1，再用液體量0. 05% (W/V)的活性炭在115°C~120°C溫度下活化2小時(shí)， 80°C保溫吸附30min，結(jié)果實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該工藝制備的鹽酸納美芬注射液在避光、不超過20°C 溫度下貯存24個(gè)月后，雙納美芬含量為0. 94%，仍然符合藥典規(guī)定；但貯存30個(gè)月后，雙 納美芬含量迅速增加至2. 15%，仍然不符合藥典規(guī)定。且授權(quán)公告號(hào)CN101406474B的中國 專利在【背景技術(shù)】中指出：參照CN100536848C說明書中公開的技術(shù)方案制備的納美芬注射 液，滅菌后會(huì)產(chǎn)生新的雜質(zhì)。
[0010] 專利CN101658489B公開的鹽酸納美芬注射液中則使用叔丁基羥基茴香醚作為抗 氧化劑，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑后調(diào)節(jié)pH至3. 5~5. 5,再用液體量0. 5mg/ml~3. Omg/ml的活 性炭吸附脫色，最后再加入鹽酸納美芬，結(jié)果有人實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)的鹽酸納美芬注射液〇天 時(shí)雙納美芬含量?jī)H為0.31 % ;在避光、不超過20°C溫度下貯存12個(gè)月雜質(zhì)含量為0.59% ; 24個(gè)月后，雙納美芬達(dá)到1. 45 % ;然而，放置30個(gè)月后，雙納美芬含量急速增加至2. 33 %。 中國專利CN101406474B中將CN101658489B中抗氧化劑叔丁基羥基茴香醚用色氨酸替代， 加入鹽酸納美芬和螯合劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，溶解后調(diào)解pH至3. 7~4. 1，然后再用0. 05% (W/ν)的活性炭在115°C~120°C溫度下活化2小時(shí)，有人采用上述方法得到的鹽酸納美芬 注射液貯存24個(gè)月后，雙納美芬含量已經(jīng)超過藥典規(guī)定；30個(gè)月后，含量達(dá)到2. 45 %，也不 符合藥典規(guī)定。
[0011] 從對(duì)降解雜質(zhì)雙納美芬的考察發(fā)現(xiàn)，在鹽酸納美芬注射劑中加入特定的抗氧化 劑、螯合劑或PH緩沖劑等輔料，確實(shí)能夠提高注射劑成品的長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性，上述現(xiàn)有技 術(shù)處方生產(chǎn)的產(chǎn)品雖然0天時(shí)雙納美芬含量均低于1.0%，但隨著貯存時(shí)間的增加，雜質(zhì)含 量增加，尤其是貯存達(dá)到30個(gè)月后，雙納美芬含量全部在2. 0 %以上，全部不符合藥典規(guī) 定。另外，藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性以及物理穩(wěn)定性，其中化學(xué)穩(wěn)定性不但涉及雜 質(zhì)的變化，還要求監(jiān)控活性成分變化情況，而物理穩(wěn)定性事實(shí)上也是藥物穩(wěn)定性時(shí)刻需要 考慮的。
[0012] 因此，尋找一種能夠最大限度地防止鹽酸納美芬注射液在長(zhǎng)期貯存后發(fā)生降解， 得到雙納美芬雜質(zhì)含量低、保質(zhì)期長(zhǎng)、處方簡(jiǎn)單、工藝流程簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、活性成分穩(wěn)定、 和/或物理穩(wěn)定性優(yōu)異的鹽酸納美芬注射液是非常必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的制備鹽酸納美芬注射液的方法，期待這種方法得 到的產(chǎn)品具有優(yōu)良的制劑品質(zhì)例如下列中的至少一項(xiàng)：雙納美芬雜質(zhì)含量低、保質(zhì)期長(zhǎng)、處 方簡(jiǎn)單、工藝流程簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、活性成分穩(wěn)定、和/或物理穩(wěn)定性優(yōu)異等。本發(fā)明人出人 意料地發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的方法得到的注射用鹽酸納美芬注射液至少具備上述一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。 本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0014] 為此，本發(fā)明第一方面提供了一種鹽酸納美芬注射液的藥物組合物，該藥物組合 物中包括鹽酸納美芬。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中包括鹽酸納美芬、無機(jī)鹽 和注射用水。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中鹽酸納美芬是以17-(環(huán) 丙基）-4, 5 α -環(huán)氧基-6-亞甲基嗎啡喃-3, 14-二醇鹽酸鹽的形式添加到所述組合物中 的。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，在對(duì)組合物中的活性成分計(jì)量 時(shí)，是以17-(環(huán)丙基）-4, 5 α -環(huán)氧基-6-亞甲基嗎啡喃-3, 14-二醇鹽酸鹽形式計(jì)的。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述無機(jī)鹽是選自下列的 一種或多種：氯化鈉、氯化鎂、氯化鉀等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述無機(jī)鹽是氯化鈉。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中以0. 1重量份的鹽酸納美 芬計(jì)，無機(jī)鹽的用量是〇. 1~10重量份，例如是〇. 2~5重量份，例如是0. 5~2重量份。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中還包括糖類。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述糖類是選自下列的一 種或多種：甘露醇、山梨醇、乳糖、麥芽糖、麥芽糖醇、甘氨酸、海藻糖、葡萄糖、右旋糖苷等。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中以0. 1重量份的鹽酸納美 芬計(jì)，糖類的量〇. 1~10重量份，例如是〇. 2~5重量份，例如是0. 5~2重量份。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中17_(環(huán)丙基）-4, 5 α -環(huán) 氧基-6-亞甲基嗎啡喃-3, 14-二醇鹽酸鹽的濃度為0.0 l~lmg/ml，例如0. 02~0. 5mg/ ml，例如0· 05~0· 2mg/ml，例如約0· 05mg/ml，例如約0· lmg/ml，例如約0· 2mg/ml。由此濃 度可確定注射液組合物中注射用水的用量，即，使用此濃度限定可以不必另外規(guī)定注射用 水的用量。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其pH值在3. 0~4. 5范圍