治療消化系統(tǒng)疾病的藥物艾普拉唑鈉凍干粉針劑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物艾普拉唑鈉凍干粉 針劑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾普拉唑是麗珠集團(tuán)2007年全球首家上市的新型強效質(zhì)子泵抑制腸溶片，適用 于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉唑的4倍以上，奧美拉唑腸溶制劑 的日服量為40mg，艾普拉唑則只需5-10mg ;半衰期長，體內(nèi)作用時間長，不經(jīng)過CYP2C19代 謝，也很少通過CYP3A4酶代謝，對不同基因型患者無個體差異；不良反應(yīng)更少。為適應(yīng)消化 道出血的患者，發(fā)揮艾普拉唑抑酸作用強的特點，使胃內(nèi)pH迅速達(dá)到6以上，止血因子快 速起效。
[0003] 艾普拉唑呈弱堿性，在光、熱、水、氧、酸性條件下穩(wěn)定性很差，現(xiàn)有的解決艾普拉 唑穩(wěn)定性問題的途徑主要包括改變藥物的晶型或改變劑型。
[0004] 專利CN101687848B公開了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾 普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶劑中溶解度最低，但熱動力學(xué)最穩(wěn)定的一種晶型；其它 四種晶型是由晶型A通過不同的方法衍生而得。晶型F與晶型A相比，更易溶于水性溶 劑，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用來制備長效藥物成分。其中描述了晶 型A的制備方法：3% NH40H/氰化甲烷（MeCN) (6. 00kg，15. 0份）裝入燒瓶中，調(diào)節(jié)溫度至 5°C (2-8°C )，加入艾普拉唑（0. 400kg)，攪拌1小時，濾去濾液，濾餅用3% NH40H/氰化甲烷 (MeCN) (2X0. 400kg，2X I. 00 份）漂洗。濾餅裝入燒瓶，加入 0· 5% NH40H/Et0H(0. 200kg， 0. 500份）并在20-25°C下減壓濃縮，直到?jīng)]有餾出物。再向燒瓶中加入0. 5% NH40H/ EtOH(l. 00kg，2. 50份），以及二氯甲烷（2. 40kg，6. 00份）。得到的溶液在20-25 °C下 減壓濃縮至 ca. I. 2L(3. 00 量）。再加入 0· 5 % NH40H/Et0H(0. 200kg，0. 500 份），調(diào)節(jié) 至5°C (2-8°C)，攪拌45分鐘。濾去濾液后用0.5%順40!1/^切!1(0.2001^，0.500份）， EtOH(0.200kg，0.500 份）和 MTBE (2 X 0.200kg，2 X 0.500 份）漂洗。濾餅干燥 2 小時，再 在最高溫度為53°C條件下真空干燥92小時，即得外消旋艾普拉唑晶型A。
[0005] 專利CN103172618A公開了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制備方法：將艾 普拉唑溶解在鹵代烷烴和無水甲醇的混合溶劑中，再將上述溶劑緩慢加入乙醚溶劑中，攪 拌直至析出晶體，晶體析出溫度為25°C，其中所述鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷中的一 種，鹵代燒徑和乙醚的體積比為1:25~10,鹵代燒徑和無水甲醇的體積比為1:1。
[0006] 專利CN104370886A公開了艾普拉唑晶型M，其中描述了 M晶型的制備方法：1) 將l_2g艾普拉唑溶于5-20mL氯仿中；2)將上述溶液在30°C以下減壓蒸干，蒸干后加入 5-40mL乙酸乙酯，溶解，攪拌，析晶至少20分鐘；3)將晶體過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌， 20-35°C干燥，得到艾普拉唑M晶型。
[0007] 但是上述晶型仍存在藥效較低、穩(wěn)定性較差等的問題。
[0008] 中國專利CN102038648B公開了一種治療消化性潰瘍的注射劑以及制備方法，所 選的活性成分為艾普拉唑鈉。該制劑由艾普拉唑鈉、賦形劑、抗氧劑和/或金屬離子螯合劑 組成，有效改善了艾普拉唑鈉酸性條件下穩(wěn)定性差的問題，但是，該發(fā)明專利處方中加入硫 代硫酸鈉，增加了藥物對血管刺激性的風(fēng)險。中國專利CN103705476B公開了一種艾普拉唑 凍干粉針劑及其制備方法以艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的活性成分，穩(wěn)定劑、增 溶劑和/或賦形劑。本發(fā)明所提供的凍干粉針劑通過加入穩(wěn)定劑和增溶劑，不但解決了艾 普拉唑穩(wěn)定性差的問題，而且增加了艾普拉唑的溶解度，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、起效迅速，但是該 凍干粉針劑的不溶性微粒數(shù)不是很樂觀，且有關(guān)物質(zhì)有待進(jìn)一步降低，以提高臨床用藥的 安全性。
[0009] 根據(jù)實際生產(chǎn)可知，在保證藥物療效、復(fù)溶性以及產(chǎn)品外觀的基礎(chǔ)上，輔料的種類 與用量越少越好，不但有利于降低相應(yīng)的毒副作用，增加藥物的安全性，還可以節(jié)約生產(chǎn)成 本。經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)利用現(xiàn)有技術(shù)的晶型化合物制備的凍干粉針劑的不溶性微粒數(shù)不是很樂 觀。而靜脈輸液中的不溶性微?？蓪θ梭w造成危害，如較大的不溶性微粒可造成局部循環(huán) 障礙，引起血管栓塞；微粒過多則可造成局部堵塞和供血不足，并進(jìn)一步導(dǎo)致組織缺氧，產(chǎn) 生水腫和靜脈炎，還可引起肉芽腫、過敏反應(yīng)、熱源樣反應(yīng)等，均可對人體造成傷害。
[0010] 基于此，本發(fā)明人從原料藥艾普拉唑鈉入手，經(jīng)過大量的試驗研宄，制得了一種新 的艾普拉唑鈉晶體化合物，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物流動性、穩(wěn)定性好，該艾普拉唑鈉新晶型 化合物制備的凍干粉針劑較現(xiàn)有技術(shù)相比無需使用穩(wěn)定劑，組分簡單，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量 低，在與四種注射液配伍后不溶性微粒數(shù)量較少，在配伍后4h內(nèi)不溶性微粒數(shù)變化較小。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物艾普拉唑鈉凍干粉針 劑組合物。
[0012] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物艾普拉唑鈉凍干粉針劑組合物，包括艾普拉唑鈉 和賦形劑，其中所述的艾普拉唑鈉為晶體，使用CU-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示。
[0013] 作為優(yōu)選，以重量份計，所述組合物由0. 5-1. 5重量份的艾普拉唑鈉、0. 3-1. 5重 量份的賦形劑組成。
[0014] 作為優(yōu)選，以重量份計，所述組合物由1重量份的艾普拉唑鈉、0. 9重量份的賦形 劑組成。
[0015] 作為優(yōu)選，所述賦形劑為乳糖。
[0016] 作為優(yōu)選，所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 取本發(fā)明艾普拉唑鈉化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的賦形劑，調(diào)節(jié)PH值， 然后攪拌至PH不變后，補加注射用水至溶液體積為艾普拉唑鈉重量的200倍，然后用活性 炭粗濾，依次經(jīng)1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定PH及含 量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至_50°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0017] 作為優(yōu)選，所述的冷凍干燥為：先在_50°C預(yù)凍2小時，然后在-50°C - -KTC條件 下減壓真空干燥10小時，最后在35°C高溫干燥4小時。
[0018] 作為優(yōu)選，所述調(diào)節(jié)PH為9. 5-12.0。
[0019] 本發(fā)明組合物中的艾普拉唑鈉晶體的制備方法包括以下步驟： 取艾普拉唑鈉原料藥，加入體積為艾普拉唑鈉重量的12倍的丙酮與2, 4一二甲基吡啶 組成的混合溶劑，其中丙酮與2, 4一二甲基吡啶的體積比為4:1. 5,加熱至30°C ;艾普拉唑 鈉原料藥溶解后，加入活性炭脫色，過濾；濾液加熱并保持溫度30°C，并滴加體積為艾普拉 唑鈉重量7倍的四氯化碳和二氯甲烷混合溶劑，四氯化碳和二氯甲烷的體積比為1:3. 5 ;滴 畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為在轉(zhuǎn)速為95rmp攪拌下按12°C /min速度降溫至20°C，再在 轉(zhuǎn)速65rmp攪拌下按6. 5°C /min速度降溫至-5°C，靜置5小時，過濾，洗絳，干燥得到結(jié)晶 性粉末。
[0020] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的艾普拉唑鈉新晶 型，該艾普拉唑鈉晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性 質(zhì)，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物流動性、穩(wěn)定性好，該艾普拉唑鈉新晶型化合物制 備的凍干粉針劑較現(xiàn)有技術(shù)相比無需使用穩(wěn)定劑，組分簡單，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，在與 四種注射液配伍后不溶性微粒數(shù)量較少，在配伍后4h內(nèi)不溶性微粒數(shù)變化較小。
【附圖說明】
[0021] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的艾普拉唑鈉晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0022] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0023] 實施例1:艾普拉唑鈉晶體的制備 取艾普拉唑鈉原料藥，加入體積為艾普拉唑鈉重量的12倍的丙酮與2, 4一二甲基吡啶 組成的混合溶劑，其中丙酮與2, 4一二甲基吡啶的體積比為4:1. 5,加熱至30°C ;艾普拉唑 鈉原料藥溶解后，加入活性炭脫色，過濾；濾液加熱并保持溫度30°C，并滴加體積為艾普拉 唑鈉重量7倍的四氯化碳和二氯甲烷混合溶劑，四氯化碳和二氯甲烷的體積比為1:3. 5 ;滴 畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為在轉(zhuǎn)速為95rmp攪拌下按12°C /min速度