梅花鹿茸在治療2型糖尿病中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鹿茸在治療糖尿病方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病及其并發(fā)癥是威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一 [1]，死亡率僅次于腫瘤和心血 管疾病，目前在各種疾病中居于第三位。目前糖尿病主要分為四種型糖尿病、2型糖尿 病、妊娠期糖尿病及其他類(lèi),其中2型糖尿病發(fā)病率占90%以上，并且在全球呈逐年增高的 趨勢(shì)，目前認(rèn)為是由飲食結(jié)構(gòu)。生活方式、環(huán)境因素等原因引起的 [2'3]。近年，全球糖尿病 患者人數(shù)以驚人的速度在迅速增長(zhǎng)。2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)關(guān)于我國(guó)糖尿病患病 率調(diào)查的結(jié)果顯示，我國(guó)20歲以上的人群中男性和女性糖尿病的患病率分別達(dá)10. 6%和 8. 8%，總體患病率已達(dá)9. 7%，根據(jù)該調(diào)查結(jié)果所得的推算結(jié)果顯示我國(guó)糖尿病患病總?cè)藬?shù) 達(dá)9200萬(wàn)以上。目前，糖尿病已經(jīng)成為了嚴(yán)重影響人類(lèi)生活和健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。
[0003] 目前治療2型糖尿病的藥物有胰島素和胰島素類(lèi)似物、二甲雙胍等，其中胰島素 和胰島素類(lèi)似物所占的市場(chǎng)份額最高[4]，但這些西藥的藥效作用持續(xù)時(shí)間較短，且伴有不 同程度的副作用，令患者不堪忍受 [5]。因此，應(yīng)用天然產(chǎn)物及其提取物來(lái)治療或預(yù)防2型糖 尿病是人們所關(guān)注的熱點(diǎn)，如人參活性成分治療2型糖尿病取得了一定的進(jìn)展 [6]，丹參素 聯(lián)合丹參酚對(duì)糖尿病也有一定得治療作用[7]。黃芪、枸杞等一些中草藥也有一定的治療糖 尿病的作用 [8]。因此開(kāi)發(fā)天然藥物的抗糖尿病活性對(duì)人類(lèi)有很大的意義。
[0004] 鹿鸞（Cornu cervi pantotrichum)為鹿科動(dòng)物梅花鹿（Cervus Nippon Temminch)或馬鹿（Cervus elaphus Linaeus)的雄鹿未骨化密生鸞毛的幼角，為我國(guó)傳統(tǒng) 名貴中藥，已有2000多年的入藥歷史。古典醫(yī)籍《神農(nóng)本草經(jīng)》對(duì)其功能和主治就有詳細(xì) 記載："味甘、性溫，主漏下惡血、寒熱驚癇、益氣強(qiáng)志、生齒不老" [9]。明代李時(shí)珍在《本草綱 目》中記載："鹿鸞，生精補(bǔ)髓，養(yǎng)血益陽(yáng)，強(qiáng)筋健骨，治一切虛損，耳聾、目暗、眩暈、虛痢"。鹿 茸作為鹿體最活躍的生長(zhǎng)點(diǎn)，在骨化之前貯存了大量的生長(zhǎng)因子，這是鹿茸具有廣泛生物 活性的基礎(chǔ) [1°]。鹿茸中含有脂類(lèi)、多糖、多胺、蛋白質(zhì)及多肽、激素樣物質(zhì)、生物堿等多種化 學(xué)成分，使其具有抗化學(xué)藥物損傷、抗?jié)儭⑻岣吣土?、增?qiáng)記憶力、抑制單胺氧化酶活性、 抗衰老和抗氧化等多種藥理作用。
[0005] 鹿茸加工是鹿產(chǎn)品加工中的重要環(huán)節(jié)。加工的好壞直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量和經(jīng)濟(jì) 效益。目前各種加工方法的技術(shù)環(huán)節(jié)、工藝流程都有很大差異。近年隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā) 展，涌現(xiàn)出不少鹿茸加工新技術(shù)，如微波能與遠(yuǎn)紅外線(xiàn)綜合加工方法、雙電子自動(dòng)控制 遠(yuǎn)紅外線(xiàn)烘干箱加工鹿茸方法、低溫真空冷凍加工方法等。例如，秦榮前等公開(kāi)的"鹿茸 加工技術(shù)與設(shè)備"（中國(guó)專(zhuān)利88101148. 7);王振林公開(kāi)的"鹿茸酒加工方法"（中國(guó)專(zhuān)利 200410013504. 3);唐新宇公開(kāi)的"鹿茸酒"（中國(guó)專(zhuān)利03118267. 4);以及劉國(guó)榮的"鮮鹿 茸片、塊、段的加工方法"（中國(guó)專(zhuān)利200510070723. X)。Ryu ShiHoon公開(kāi)的"鹿茸片加工 方法"（韓國(guó)專(zhuān)利1020010009454);韓國(guó)Byoung-Tae Jeon公開(kāi)的"鹿茸糖果和甜餅干的制 造方法"（W02003061398 Al)報(bào)道，鹿茸糖具有恢復(fù)體力，防止衰老和減少壓力的作用。
[0006] 鹿茸的現(xiàn)代研究應(yīng)用： 1. 鹿茸化學(xué)成分研究進(jìn)展 鹿茸的化學(xué)成分研究文獻(xiàn)報(bào)道始于1974年，蘇聯(lián)學(xué)者在鹿茸提取物中利用薄層層析 分析法分離出四種化學(xué)成分，經(jīng)過(guò)理化性質(zhì)鑒定得出該四種化學(xué)成分主要為軟脂酸、硬脂 酸、脂肪族醇、脂肪酸[8]。此后中國(guó)、前蘇聯(lián)、日本等國(guó)的學(xué)者對(duì)鹿茸的化學(xué)成分作了廣泛研 究，分別取得了巨大成就。鹿茸的化學(xué)成分復(fù)雜，到目前已從梅花鹿、馬鹿、麋鹿等鹿茸中分 離提取出上百種化學(xué)成分，主要包括氨基酸類(lèi)、核酸類(lèi)、固醇類(lèi)、硫酸軟骨素類(lèi)、多胺類(lèi)、堿 基成分、脂質(zhì)類(lèi)、芳香族化合物類(lèi)、蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)、激素、維生素、生長(zhǎng)因子及無(wú)機(jī)元素等多 種類(lèi)型化學(xué)成分，這些化學(xué)成分可能是鹿茸多種生物活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。
[0007] 2.鹿茸的藥理活性 2. 1創(chuàng)傷作用 早年鹿茸血研究組對(duì)家兔背部進(jìn)行人工創(chuàng)傷手術(shù)，而后給予相同劑量的茸血精和鹿茸 精，通過(guò)稱(chēng)重，血紅蛋白含量、紅血球計(jì)數(shù)值變化觀(guān)察鹿茸精、茸血精對(duì)家兔創(chuàng)傷愈合作用。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)指標(biāo)均有所增加，二者均能促進(jìn)家兔的新陳代謝，且二者的理化性狀和藥理 作用極其相似。因此我們認(rèn)為鹿茸血可以制備鹿茸精或代替鹿茸精使用。翁梁等研究發(fā)現(xiàn) 鹿茸多肽能促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性大鼠表皮細(xì)胞分裂，加速皮膚損傷修復(fù)能力 [11]。
[0008] 2. 2對(duì)性腺作用 1981年文獻(xiàn)記載，從西伯利亞斑鹿的鹿茸中抽提出的鹿茸精Pantocrinum含有雄性?xún)?nèi) 分泌素，經(jīng)臨床應(yīng)用，對(duì)治療陽(yáng)痿、滑精療效十分明顯[12]。
[0009] 劉仲康等在正常公鹿的長(zhǎng)茸期內(nèi)投給小劑量的雄激素，有促進(jìn)鹿茸生長(zhǎng)的作用， 可提高產(chǎn)茸量10. 5%，但投給大劑量雄激素又能抑制鹿茸的生長(zhǎng)；在發(fā)情期內(nèi)投給雄激素， 對(duì)次年的鹿茸生長(zhǎng)沒(méi)有作用[13]。
[0010] 高云端等將大鼠兩側(cè)睪丸切除，次日皮下注射鹿茸精注射液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹿茸精組 重量與對(duì)照組有明顯差異，說(shuō)明鹿茸精注射液對(duì)去除睪丸的大鼠前列腺和精囊有促進(jìn)作 用。同時(shí)也觀(guān)察了鹿茸精注射液對(duì)小鼠子宮發(fā)育的影響，結(jié)果表明鹿茸精注射液即有雄性 激素樣作用又有雌性激素樣作用，進(jìn)一步說(shuō)明鹿茸具有提高性功能作用 [14]。2011年黎同明 研究發(fā)現(xiàn)鹿茸及鹿鞭能改善性激素水平，增加頂體酶水平，能夠治療不孕不育癥大鼠[15]。
[0011] 2. 3對(duì)骨細(xì)胞，骨骼及骨質(zhì)密度的影響 張志平等[16]體外研究也證實(shí)，鹿茸多肽能促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，對(duì)正常軟骨細(xì)胞及凋 亡軟骨細(xì)胞的蛋白多糖合成有促進(jìn)作用，并在一定程度上促進(jìn)凋亡狀態(tài)下軟骨細(xì)胞的合成 代謝。
[0012] 趙文海等[17]通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行皮下注射鹿茸生長(zhǎng)素，研究其對(duì)維甲酸造成的大鼠 骨密度、骨重、骨長(zhǎng)、骨直徑、抗彎強(qiáng)度、骨鈣含量的影響。結(jié)果表明，注射鹿茸生長(zhǎng)素的大鼠 骨密度、骨重、骨長(zhǎng)均升高，但其升高程度不盡相同，抗彎強(qiáng)度和骨鈣含量也明顯升高，具有 一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與密鈣息組相比則沒(méi)有顯著性差異。
[0013] Υ. K. Kim等[18]研究發(fā)現(xiàn)鹿茸水提液通過(guò)針灸療法能夠抑制膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān) 節(jié)炎，減少骨吸收，對(duì)治療關(guān)節(jié)炎和防治骨質(zhì)疏松有很好的效果。
[0014] 蒙海燕等[19]研究發(fā)現(xiàn)鹿茸及鹿角膠能明顯提高去卵巢大鼠骨密度、鈷礦物質(zhì)含 量及BGP，增加成骨細(xì)胞數(shù)，降低破骨細(xì)胞數(shù)，對(duì)去卵巢所致的大鼠骨質(zhì)疏松癥具有拮抗作 用。
[0015] 張春霞等[2°]采用Hulth法給大白兔造膝骨性關(guān)節(jié)炎模型，通過(guò)注射鹿茸多肽稀釋 液，比較鹿茸多肽和對(duì)照組在給藥7天、15天、30天后軟骨基質(zhì)中的糖胺多糖和II型膠原表 達(dá)量是否減少，結(jié)果顯示鹿茸多肽在給藥15天時(shí)即有明顯效果，并且隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng) 表達(dá)量逐漸減少，在一定程度上起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。
[0016] 2. 4對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用 毛鳳志等[21]人通過(guò)鹿茸精對(duì)大鼠離體心臟冠脈流速的影響、對(duì)實(shí)驗(yàn)性心律失常的影 響、對(duì)耐缺氧力的影響、對(duì)急性失血性低血壓的影響分別通過(guò)觀(guān)察給藥前后的冠脈流速、心 電圖變化、真空和常壓缺氧狀態(tài)下小鼠存活時(shí)間以及失血情況下的血壓示數(shù)證實(shí)鹿茸精具 有增加心臟血液供給、強(qiáng)心肌收縮力，減慢心率，具有強(qiáng)心作用。而后陳曉光等 [22]采用結(jié) 扎冠狀動(dòng)脈制備大鼠心肌缺血損傷模型，給予不同劑量灌胃，通過(guò)測(cè)定心肌梗死范圍、CK、 0^451\500、10^、心肌組織10^、500，并記錄心電圖3-1'段，結(jié)果顯示鹿茸多肽可明顯抑制 心肌缺血大鼠血清LDH、AST、CK的增加，同時(shí)改善心電圖損傷變化，抑制S-T段的抬高，對(duì)心 肌缺血、損傷有一定的保護(hù)作用。
[0017] 2.5對(duì)免疫的作用 鹿茸能增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫能力，具有明顯的免疫促進(jìn)功能[23]。林培英等 人[24]采用單向免疫擴(kuò)散測(cè)定技術(shù)法測(cè)定了鹿茸精對(duì)小鼠血清IgG含量的影響。結(jié)果表明 鹿茸精均能提高正常小鼠、免疫抑制狀態(tài)的小鼠和用綿羊紅細(xì)胞免疫的小鼠血清IgG的含 量。之后孫曉波參照Halpern墨汁法測(cè)定了正常小鼠的吞噬活性，及對(duì)氫化可的松、環(huán)磷酰 胺所致的免疫功能的拮抗作用，進(jìn)一步說(shuō)明鹿茸精對(duì)機(jī)體有免疫調(diào)節(jié)作用 [25]。金光湖[26] 通過(guò)灌胃比較含有鹿茸提取物和含有提取物并加入氨甲喋呤的兩組小鼠，用綿羊血紅細(xì)胞 引發(fā)免疫后測(cè)定細(xì)胞免疫和體液免疫，均證明鹿茸能增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)。趙磊等 [27]通過(guò)模 擬體外胃腸消化模型得出鹿茸水提物能夠抑制刀豆蛋白A誘導(dǎo)的小鼠脾細(xì)胞增殖，再次證 明鹿茸具有免疫調(diào)節(jié)作用。
[0018] 2.6抗?jié)冏饔?王本祥等W對(duì)胃潰瘍老鼠喂食鹿茸多糖提取物，發(fā)現(xiàn)鹿茸多糖對(duì)多種類(lèi)型胃潰瘍均 有明顯治療作用。鹿茸多糖灌胃給藥，對(duì)雄性大鼠胃潰瘍有顯著保護(hù)作用，還能增強(qiáng)腸道的 運(yùn)動(dòng)和分泌機(jī)能，其抗?jié)冏饔弥饕谴龠M(jìn)PGE2的合成 [29]。
[0019] 2012年趙磊等[3°]初步研究了鹿茸糖胺聚糖、鹿茸水提物能夠保護(hù)由鹽酸-乙醇 誘導(dǎo)的小鼠胃黏膜損傷作用，研究指出二者均有較好的保護(hù)作用，其中鹿茸探案聚糖保護(hù) 效果較為顯著。
[0020] 2. 7對(duì)記憶功能的影響 徐惠波等[31]對(duì)小鼠進(jìn)行皮下注射鹿茸神經(jīng)節(jié)苷酯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)小鼠記憶獲得、再 現(xiàn)、鞏固三個(gè)記憶階段都有明顯的促進(jìn)作用。
[0021] 趙玉紅等[32]研究證實(shí)鹿茸醇提物能延長(zhǎng)小鼠跳臺(tái)的潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)、縮短水 迷宮進(jìn)出時(shí)間和錯(cuò)誤次數(shù)，進(jìn)一步說(shuō)明鹿茸醇提物能夠改善小鼠記憶功能。
[0022] 2. 8肝損傷保護(hù)作用 余明澤等[33]對(duì)鹿茸酒和白酒對(duì)比進(jìn)行了一般毒理性研究，結(jié)果表明酒精對(duì)肝有直接 殺傷力，可使肝、脂肪變性甚至壞死。鹿茸對(duì)酒精引起的肝損傷有一定的保護(hù)作用。李夏等
[34]建立CCl4肝損傷小鼠模型，對(duì)肝損傷小鼠給予鹿茸多肽，考察血清中的生化指標(biāo)得出鹿 茸多肽可使血清中的ALT、AST明顯降低，同時(shí)降低肝組織中MDA含量，由此可知鹿茸多肽對(duì) CCl4所致小鼠肝損傷有明顯保護(hù)作用。齊艷平等[35]用撲熱息痛建立肝損傷模型，研究了鹿 茸粉和鹿茸醇提物對(duì)藥物性小鼠肝損傷保護(hù)的作用，結(jié)果均說(shuō)明鹿茸制品可以阻止肝細(xì)胞 脂質(zhì)過(guò)氧化，降低MDA和NO的產(chǎn)生，減少肝細(xì)胞損傷，從而起到保護(hù)肝臟的作用。
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