具有改善的生物利用度的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】具有改善的生物利用度的藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及微沉淀塊狀粉末（Micro-precipitated Bulk Powder, MBP)，或噴霧 干燥產(chǎn)物的固體無(wú)定形分散體，其包含化合物4- {[ (2R，3S，4R，5S) -4- (4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}-3-甲氧基-苯甲酸（化合物A)以改善所述化合物的生物利用度、安全性和耐受性。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 本發(fā)明涉及包含穩(wěn)定化固體無(wú)定形分散體、具有高載藥量（例如50% -70% ) 的極其低溶解度化合物（化合物A)的藥物組合物，其導(dǎo)致超過(guò)所述化合物晶形的顯 著提高的溶出度和生物利用度。化合物4-{[ (2R，3S，4R，5S)-4-(4-氯-2-氟-苯 基）-3-(3-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}_3_甲氧基-苯甲酸（化合物A)及其制備方法公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)8, 354, 444和 W02011/098398 中。
[0004]
[0005] 4_ {[ (2R, 3S, 4R, 5S) _4_ (4_ 氣 _2_ 氣-苯基）_3_ (3_ 氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-P比略燒_2_幾基]-氨基} _3_甲氧基-苯甲酸（C31H29Cl2F2N 3O4) (化合物A)是p53-MDM2相互作用的強(qiáng)力選擇性抑制劑，其在表達(dá)野生型p53的各種腫瘤類(lèi) 型中體外和體內(nèi)活化 P53通路并誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和/或凋亡?；衔顰屬于具有強(qiáng)力抗 癌治療活性的新型MDM2抑制劑，特別是在白血病例如AML以及實(shí)體瘤例如非小細(xì)胞肺癌、 乳腺癌和結(jié)腸直腸癌中。
[0006] 以上確認(rèn)的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)和美國(guó)專(zhuān)利描述了晶體形式的化合物A，且其在此通過(guò) 參照整體并入。該化合物的晶體形式具有約277°C的起始熔點(diǎn)。該晶體形式在生理學(xué)pH(范 圍為pHl. 5-8.0)下具有相對(duì)低的水溶性（水中〈0.05 μ g/mL)并因此低于最佳生物利用度 (高可變性）。因此，期望獲得具有改善的溶解度/溶出速率和生物利用度的化合物形式。
[0007] 發(fā)明概沐
[0008] 本發(fā)明提供了化合物A的無(wú)定形形式，其實(shí)質(zhì)上不含結(jié)晶化合物。以重量計(jì)，所述 化合物以大于或等于30%復(fù)合物的量存在于化合物/聚合物復(fù)合物（complex)中。
[0009] 本發(fā)明的另一方面是包含本發(fā)明復(fù)合物的藥物組合物，其中化合物A以治療有效 量存在。
[0010] 本發(fā)明的另一方面是無(wú)定形藥物與聚合物的復(fù)合物在高載藥量下是穩(wěn)定的。
[0011] 本發(fā)明的另一方面是含有穩(wěn)定化無(wú)定形形式的藥學(xué)活性化合物的本發(fā)明復(fù)合物 的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的主要特征是：
[0013] a)化合物A的穩(wěn)定化固體無(wú)定形分散體的制備，
[0014] b)最終產(chǎn)品中10-70%的載藥量。
[0015] c)在無(wú)定形固體分散體在高載藥量例如70%是穩(wěn)定的情況，實(shí)現(xiàn)最佳暴露的最 佳載藥量是10-50%。
[0016] d)以30%至99%的水平使用聚合物例如醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 (hypromellose acetate succinate)、聚維酮和共聚維酮，
[0017] 附圖簡(jiǎn)沐
[0018] 圖1描述了微量沉淀方法。
[0019] 圖2描述了來(lái)自不同制劑策略的化合物A在猴中的暴露：晶體（原樣）混懸液、晶 體微米混懸液、采用Eudragit LlOO的固體分散體和采用HPMCAS的固體分散體。
[0020] 圖3描述了化合物A血衆(zhòng)濃度（plasma concentration)對(duì)比給藥時(shí)間表： P1-30%載藥量的采用HPMCAS的MBP形式的無(wú)定形固體分散體的混懸液劑型；P2-50%載 藥量的采用HPMCAS的MBP形式的無(wú)定形固體分散體的混懸液劑型；P3-30%載藥量的采用 PVPVA64通過(guò)HME制備的無(wú)定形的混懸液劑型；P4 -晶體微米混懸液；P5-填充葡甲胺鹽形 式的化合物A顆粒的膠囊劑型。
[0021] 圖4描述了 X-射線粉末衍射（XRPD)圖中無(wú)定形固體分散體的穩(wěn)定性。70°C處理 a) 4小時(shí)和b) 8小時(shí)后固體分散體（50 %載藥量，采用HPMCAS聚合物）仍然是無(wú)定形的。
[0022] 圖5描述了 X-射線粉末衍射（XRPD)圖中無(wú)定形固體分散體的穩(wěn)定性。無(wú)定形 形式的50%載藥量下的采用HPMCAS聚合物的MBP :a)起始、b)40°C /75% RH下6個(gè)月、 c)25°C /60% RH 下 6 個(gè)月。
[0023] 圖6A和B使用差示掃描量熱法（DSC)加熱循環(huán)法比較了 MBP與相同比率的無(wú)定 形API和聚合物的物理混合物的穩(wěn)定性。A)物理混合物顯示熔化。B)MBP顯示玻璃轉(zhuǎn)化 (Tg) O
[0024] 圖7使用FTIR(傅里葉變換紅外線）光譜描述了 MBP中藥物和聚合物之間的相互 作用。a)物理混合物b) MBP。
[0025] 圖8a描述了根據(jù)實(shí)施例16獲得的片劑（即，包含化合物A(50% wt/wt)與共聚 維酮的噴霧干燥固體分散體）對(duì)比安慰劑（無(wú)固體分散體的片劑）的XRPD圖案。片劑的 XRPD圖案對(duì)應(yīng)于安慰劑的圖案，表明沒(méi)有可檢測(cè)的結(jié)晶API (化合物A)。
[0026] 圖8b使用X-射線粉末衍射描述了根據(jù)實(shí)施例16的片劑的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性。對(duì)比片劑 的初始測(cè)量（底物曲線）與在40°C和75相對(duì)濕度（RH)下在雙泡（中間）和HDPE瓶（頂 部）中貯存3個(gè)月后獲得的曲線表明貯存期間沒(méi)有可檢測(cè)的結(jié)晶化合物A。
[0027] 圖9描述了包括通過(guò)1)微量沉淀（具有50 %化合物A和HPMCAS)，以及2)噴霧 干燥（50%化合物A和PVP VA 64,實(shí)施例16)獲得的固體分散體的化合物A的兩層膜包衣 的片劑制劑的體外溶出度。
[0028] 發(fā)明詳沐
[0029] 治療活性化合物生物利用度通常由（i)化合物的溶解度/溶出速率，和（ii)化合 物通過(guò)受試者胃腸粘膜的分配系數(shù)/滲透率所決定。治療活性化合物的不良生物利用度的 主要原因通常是所述化合物的不良溶解度/溶出速率。由于患者對(duì)藥物的不穩(wěn)定吸收，不 良生物利用度還經(jīng)常伴隨高度可變的患者血中濃度（blood level)以及不可預(yù)知的劑量/ 治療作用。
[0030] 如本發(fā)明使用的，當(dāng)提及化學(xué)化合物涉及其在水或油中的溶解度時(shí)，術(shù)語(yǔ)"難溶 的"可如美國(guó)藥典與國(guó)家處方集（USP-NF)中所定義。根據(jù)此定義，溶解度的規(guī)定是根據(jù)溶 解一份溶質(zhì)所需的溶劑份數(shù)。在特定溶劑例如水中略溶（sparingly soluble)的化合物需 要30-100份溶劑以溶解一份化合物。微溶性（slightly soluble)化合物需要100-1000 份溶劑。十分微溶性（very slightly soluble)化合物需要1000-10, 000份溶劑。不溶性 (insoluble)化合物（例如化合物A)需要超過(guò)10, 000份溶劑以溶解一份溶質(zhì)。
[0031] 此類(lèi)藥物的溶解度不足，以及不能在藥學(xué)上可接受的載體中獲得溶液中足夠高的 藥物濃度，是配制這些藥物的嚴(yán)重問(wèn)題并因而限制此類(lèi)化合物可實(shí)現(xiàn)的治療益處。此外，溶 解度不足在配制化合物用于需要顯著高劑量并需要建立治療有效劑量之上的非常高的安 全界限的各種不同目標(biāo)中是關(guān)注的問(wèn)題。因此，存在對(duì)于增加這些藥物溶解度的方法的顯 著需求。
[0032] 為改善難溶性藥物的期望特性，已開(kāi)發(fā)了許多技術(shù)，其包括但不限于以下：
[0033] 1.成鹽：這是增加弱酸性或堿性NCE溶解度的最廣泛使用的方法（Wadke，D. A.等 人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets，Vol.l，1989，pp 1-73)。鹽的溶解度典型由抗 衡離子影響且抗衡離子的選擇是基于很多參數(shù)例如物理形態(tài)的溶解度、吸濕性和穩(wěn)定性。 雖然多種優(yōu)點(diǎn)與成鹽相關(guān)，但開(kāi)發(fā)穩(wěn)定的鹽并不總是可行的。在許多情況下，難以實(shí)現(xiàn)增加 的溶出速率，因?yàn)樵谏憝h(huán)境中鹽復(fù)原為其各自的酸或堿形式。
[0034] 2.粒徑減小：由于其不良溶解度，一些化合物的吸收/生物利用度受到溶出速率 限制。粒徑的減小顯著改善溶出速率，其提供了更好的吸收潛能并潛在導(dǎo)致改善的治療。濕 磨（wet milling)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5494683)和納米技術(shù)（PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 2004022100)是可 應(yīng)用于水難溶性藥物的兩種技術(shù)實(shí)例。雖然這些常規(guī)方法已通常使用以增加藥物的溶出速 率，但存在實(shí)際限制，因?yàn)槠谕纳锢枚仍黾硬豢赡苡肋h(yuǎn)通過(guò)粒徑減小而簡(jiǎn)單實(shí)現(xiàn)。而 且，由于增加的表面能量導(dǎo)致的聚結(jié)或者潤(rùn)濕不良可推翻減小的粒徑的任何益處。
[0035] 3.脂質(zhì)形成：難溶性藥物可以遠(yuǎn)高于水性介質(zhì)中的濃度溶于基于脂質(zhì)的介質(zhì)中。 被給藥后，脂質(zhì)制劑分散于胃腸道流體中，其為藥物提供了大表面積以使其從脂質(zhì)中的溶 液擴(kuò)散至胃或腸道流體。藥物在脂質(zhì)制劑中的高溶解度提供了用于擴(kuò)散的強(qiáng)推動(dòng)力。自乳 化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS)是一個(gè)實(shí)例。取決于脂質(zhì)介質(zhì)的選擇，所得水性分散液可獲得非 常細(xì)或粗的乳液（參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5969160、6057289、6555558和6638522)。這些配制 技術(shù)的一些約束來(lái)自脂質(zhì)介質(zhì)中的不足藥物溶解度、物理不穩(wěn)定性（例如多晶型結(jié)晶伴隨 較小的溶解度）等。
[0036] 4.固體分散體：近年來(lái)，固體分散體已在口服制劑領(lǐng)域中引起了注意，特別是對(duì) 于難溶性化合物。固體分散體技術(shù)涉及在載體基質(zhì)內(nèi)穩(wěn)定無(wú)定形形式的藥物。無(wú)定形形式 允許更快溶出藥物并對(duì)于口服給藥藥物特別有前途（因?yàn)楦鼜V的載體基質(zhì)選擇）。然而，為 有