一種帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑技術領域，尤其涉及一種帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方法。
【背景技術】
[0002]帕利哌酮，英文名為Paliperidone，化學名稱:(±) _3_ (2_ (4_ (6_氟_1，2_苯并異噁唑-3-基)-1_哌啶基)乙基)_6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并(1，2_a)嘧啶-4-酮，分子式:C23H27FN4O3，分子量:426.49，帕利哌酮在水中幾乎不溶，在甲醇和0.1N鹽酸中可溶，在三氯甲烷中易溶。
[0003]帕利哌酮是一種非典型抗精神病藥，是利培酮的血漿主要活性代謝產(chǎn)物，為苯并異噁唑的衍生物，帕利哌酮對受體的作用與利培酮基本相似，主要通過拮抗5-羥色胺2Α(5-ΗΤ2Α)和多巴胺D2(DA2)受體發(fā)揮抗精神病的作用，對其他5-HT受體亞型如5_HT2C，5-HT1:^P 5-HT 1A的親和作用起著輔助治療的作用，被廣泛用于精神分裂癥的治療。
[0004]帕利呢酮(Paliperidone-ER)是強生-楊森公司最新研制的新型抗精神病藥，于2006年12月20日由美國食品與藥物管理局(FDA)批準上市，于2007年01月23日在美國上市，美國Janssen, L.P.公司研制的帕潘立酮控釋片(商品名:Invega控釋片)，在2007年9月24日獲藥品行政保護(授權號:B-US07092403)。
[0005]微球是藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實體，球形或類球形，一般制備成混懸劑供注射或口服用。微球粒徑很小，一般為I?500um，小的可以是幾納米，大的可達800um。緩釋微球己經(jīng)成為藥物新劑型研宄中非?；钴S的領域。它們可改變藥物在體內的藥動學特征，增加藥物在體內的持續(xù)釋放時間，從而提高療效、減輕毒副作用。這類微球由于其本身具有的性質，使其具有許多特點:(I)其粒徑小，表面積大，有利于藥物的吸收和提高藥物的生物利用度；(2)對表面進行修飾，可主動靶向分布于其他器官；(3)可制成骨架緩釋型制劑，延長在血液中停留時間，達到長效的目的；(4)物理穩(wěn)定性好，便于儲存?；谝陨咸攸c，注射用緩釋微球是非常有前途的給藥體系。
[0006]隨著制劑技術的不斷更新、改造和日益現(xiàn)代化，將有更多的藥物制備成以PLA材料為載體的緩釋注射劑面市。因此，可生物降解聚合物的緩釋注射劑的研宄有著廣闊的應用前景。
[0007]目前對于帕利哌酮已有一些研宄，中國專利公開CN102078309A公開了一種帕利哌酮制成的分散片，具有分散迅速均勻、藥物吸收快、生物利用度高等特點。中國專利公開號CN102058517帕利哌酮緩釋制劑及其制備方法，該緩釋劑型能夠在長時間保持血藥濃度平穩(wěn)，降低給藥次數(shù)。但是目前現(xiàn)有技術中尚未出現(xiàn)對帕利哌酮進行結構修飾和優(yōu)化，合成了 PLA—?；晾咄锝到饩酆衔?，進一步制得帕利哌酮緩釋微球的技術，可見，本發(fā)明方法新穎，該方法也有很廣泛的應用前景。

【發(fā)明內容】

[0008]本發(fā)明的目的是一種新型帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備工藝。
[0009]本發(fā)明的另一個目的是使血藥濃度更為平穩(wěn)，大大減少給藥次數(shù)，使患者有更好地耐受性，達到了緩釋效果，提高了生物利用度，延長其在體內的滯留時間，并能達到減少毒副作用的目的。
[0010]本發(fā)明目的的實現(xiàn)主要是通過酯化反應、酰化反應、修飾后的帕利哌酮與PLA接枝、溶劑揮發(fā)法制備微球四個過程，具體步驟如下:
[0011](I)帕利哌酮與酸酐類試劑溶于溶劑中，堿性催化劑作用下發(fā)生酯化反應；
[0012](2)將步驟(I)處理后所得酯化產(chǎn)物溶于無水二氯甲烷中，以DMF(N，N- 二甲基甲酰胺)為催化劑，與?；噭┌l(fā)生?；磻?；
[0013](3)?；蟮呐晾咄c聚乳酸(PLA)通過化學鍵鍵合進行酯化反應；
[0014](4)采用溶劑揮發(fā)法制備帕利哌酮緩釋微球，將微球制成注射劑。
[0015]步驟(I)中，所述的酸酐類試劑是丁二酸酐或馬來酸酐；所述的溶劑是丙酮和三氯甲烷，兩者體積比為1:4 ;所述的堿性催化劑是三乙胺、吡啶或DMAP(4- 二甲氨基吡啶)。
[0016]步驟(I)中，酯化反應溫度是65?80°C，優(yōu)選是70°C，反應時間是12_48h。
[0017]步驟⑴中，帕利哌酮與酸酐類試劑的摩爾比為1:1?1:5，帕利哌酮與堿性催化劑的摩爾比為1:0.5?1:4。
[0018]步驟(2)中，所述的?；磻噭┦嵌葋嗧俊⒉蒗Ｂ?、三氯化磷或五氯化磷。
[0019]步驟⑵中，?；磻獪囟仁?0?60°C，酰化反應時間是I?3h ;催化劑DMF用量與帕利派酮酯化產(chǎn)物的摩爾比為0.01:1?1:1 ;帕利派酮酯化產(chǎn)物與?；噭┑哪柋葹?1:1 ?1:2。
[0020]步驟(3)中，所述的聚乳酸(PLA)的分子量是1.5 X 13?2 XlO 5，聚乳酸與酰化后的帕利哌酮的重量比為1:0.1?1:2，酯化反應的溫度是80?90°C，酯化反應時間是3h。
[0021]步驟(4)中，所述的溶劑揮發(fā)法中用的溶劑是氯仿；具體步驟如下:
[0022]取步驟(3)反應產(chǎn)物溶于氯仿中作為油相，與明膠溶液在15°C以下超聲乳化制得0/W型乳狀液，在攪拌條件下升溫至40?60°C緩慢蒸發(fā)氯仿，超聲蒸發(fā)除盡氯仿，離心，水洗后將微球混懸于注射用水，分裝后冷凍干燥，得帕利哌酮緩釋微球注射劑。
[0023]本發(fā)明是以PLA為載體，對帕利哌酮進行結構修飾和優(yōu)化，合成了 PLA —帕利哌酮生物降解聚合物，進一步制得帕利哌酮微球，可使血藥濃度更為平穩(wěn)，大大減少了給藥次數(shù)，使患者有更好地耐受性，減少毒副作用等缺點，達到了緩釋效果，提高了生物利用度。
[0024]本發(fā)明操作安全，反應條件緩和，步驟簡明，總收率達50%以上，得到的帕利哌酮微球粒徑為30?50um。本發(fā)明的帕利哌酮緩釋微球注射劑載藥量高，釋藥平穩(wěn)，釋藥時間長，緩釋效果好。
[0025]本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有以下有益效果:
[0026](I)帕利哌酮是抗精神病藥，本發(fā)明含帕利哌酮的載藥微球可用于精神分裂癥的治療；
[0027](2)能制備成一個月給藥一次生物可降解的長效微球注射劑，以達到持續(xù)，穩(wěn)定的血藥濃度，大大減少給藥次數(shù)，從而達到了緩釋效果，使患者有更好地耐受性。
[0028](3)以PLA為載體，對帕利哌酮進行結構修飾，合成了 PLA—酰化帕利哌酮生物降解聚合物，進而制得帕利哌酮緩釋微球，方法新穎；
[0029](4)進入體內后水擴散滲透進入聚合物，酯鍵被水解，導致聚合物分子量降低，在酶的催化下生成水和二氧化碳，最終被機體吸收、代謝，同時釋放藥物；
[0030](5)本發(fā)明微球制劑的載體材料為現(xiàn)在使用最多的合成的生物可降解材料-聚乳酸(PLA)，它有許多其他材料無可比擬的優(yōu)點，PLA在體內可降解，不會在重要器官蓄積，具有性能可控性，避免免疫反應和良好的生物相容性等優(yōu)點；
[0031](6)得到的帕利哌酮緩釋微球載藥量高，緩釋效果好；
[0032](7)體內釋藥:將所制得的注射劑對大鼠進行皮下注射，通過對大鼠體內血藥濃度的監(jiān)測對大鼠體內藥代動力學進行了研宄，從而更好地對其藥效進行評估。精密稱取用不同分子量PLA按實施例3制得微球各30mg (含藥3mg)加入注射賦形劑，滅菌后用7號針頭給大鼠皮下注射，于給藥后ld、7d、14d、21d、28d、36d測定大鼠的血藥濃度。體內釋藥曲線如圖2所示，可見:隨著PLA分子量的增大，體內釋藥越慢。
[0033]可見，該方法制備的帕利哌酮緩釋微球注射劑是非常有前途的給藥體系。
【附圖說明】
[0034]圖1是本發(fā)明帕利哌酮注射用緩釋微球的合成路線概圖。
[0035]圖2是PLA分子量對體內釋藥的影響的示意圖。
【具體實施方式】
[0036]下面結合實施例進一步闡明本發(fā)明，但本發(fā)明范圍不局限于以下內容。
[0037]實施例1:
[0038]第一步反應中間體的制備:在三口圓底燒瓶中加入42g帕利哌酮(0.1mol)和84mL丙酮及336mL三氯甲烷，在充分攪拌的條件下向其中加入30g 丁二酸酐(0.3mol)，20mL(0.15mol)三乙胺，加料過程中溫度控制在65°C，加料完成后繼續(xù)在該溫度下攪拌回流24h，反應結束后向反應中加入200mL水，充分攪拌、分層，有機層用無水NaSO4干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到淺橙色固體45.4g，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是95.3%，收率是 86.2%o
[0039]第二步反應中間體的制備:將26g(95.3%，0.05mol)第一步反應中間體溶于200mL無水二氯甲烷中，滴加I?2滴DMF，50°C滴加二氯亞砜7mL(0.lmol)，滴加完畢后回流2h，停止反應，常壓下蒸出二氯甲烷和剩余的二氯亞砜，再減壓蒸出產(chǎn)物，得淡棕色固體23.8g，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是97.2%，收率是87.5%。
[0040]第三步反應中間體的制備:將聚乳酸(PLA)和?；蟮呐晾咄茨柋?:2的比例分別與干燥的二氯甲烷配成溶液，氮氣環(huán)境下，反應溫度60°C，將PLA溶液緩慢加入酰化后的帕利哌酮溶液中，三乙胺作催化劑，然后升溫至90°C繼續(xù)攪拌反應3h，然后室溫下真空干燥，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是96.5%，收率是85.5%。
[0041]第四步緩釋微球的制備:取第三步反應中間體溶于氯仿中作為油相，與明膠溶液在15°C以下超聲乳化制得0/W型乳狀液，再升溫至60°C緩慢蒸發(fā)氯仿，超聲蒸發(fā)除盡氯仿，離心，水洗后將微球混懸于水，凍干。高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是98.1%，收率是83.9%,所得微球平均粒徑為36um，載藥量為9.8%。
[0042]實施例2:
[0043]第一步反應中間體的制備:在三口圓底燒瓶中加入42g帕利哌酮(0.1mol)和84mL丙酮及336mL三氯甲烷，在充分攪拌的條件下向其中加入30g 丁二酸酐(0.3mol)，20mL(0.15mol)三乙胺，加料過程中溫度控制在70°C，加料完成后繼續(xù)在該溫度下攪拌回流24h，反應結束后向反應中加入200mL水，充分攪拌、分層，有機層用無水NaSO4干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到淺橙色固體46.6g，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是96.1%，收率是 88.
[0044]第二步反應中間體的制備:將25g(96.1%，0.05mol)第一步反應中間體溶于200mL無水二氯甲烷中，滴加I?2滴DMF，50°C滴加二氯亞砜7mL(0.lmol)，滴加完畢后回流lh，停止反應，常壓下蒸出二氯甲烷和剩余的二氯亞砜，再減壓蒸出產(chǎn)物，得淡棕色固體
22.4g，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是97.2%，收率是82.3%。
[0045]第三步反應中間體的制備:將聚乳酸(PLA)和酰化后的帕利哌酮按摩爾比1:2的比例分別與干燥的二氯甲烷配成溶液，氮氣環(huán)境下，反應溫度60°C，將PLA溶液緩慢加入?；蟮呐晾咄芤褐?，三乙胺作催化劑，然后升溫至80°C繼續(xù)攪拌反應3h，然后室溫下真空干燥，高效液相色譜(HPLC)分析產(chǎn)物純度是97.0%，收率是84.7%。
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