用于吸入治療的多組分結(jié)晶顆粒的制作方法
【專利說明】用于吸入治療的多組分結(jié)晶顆粒 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及制備適用于吸入治療和通過口腔或鼻吸入遞送的活性劑的多組分結(jié) 晶顆粒，其中可制備基本不含賦形劑和其它非活性劑的顆粒。本發(fā)明也提供根據(jù)本發(fā)明的 方法制備的顆粒和制劑及其用于醫(yī)藥的用途。
[0002] 發(fā)明背景 吸入組合產(chǎn)品的發(fā)展帶來在藥物配制和藥物遞送的不同階段期間保持藥物組分可控 比的重要藥學問題。已用從活性成分的物理混合物產(chǎn)生的配制產(chǎn)品得到靶向物質(zhì)混合物。 然而，從氣霧團得到的活性物質(zhì)的共沉積可導致肺不同區(qū)域中沉積比的不一致，盡管使用 活性物質(zhì)的精確配制質(zhì)量比。
[0003] 通過幫助實現(xiàn)一致的局部遞送，使用多組分顆粒（MCP)可有助于解決與組合產(chǎn)品 相關的問題。另外，使用多組分顆粒排除對混合兩種微粉化活性物質(zhì)的需要，因此，可幫助 避免混合物中高效活性物質(zhì)局部高濃度的可能性。
[0004] W02002/28377A1(OrionCorporation)要求保護結(jié)合兩種或更多種不同活性成分 的組合的結(jié)晶球形吸入顆粒及其制備方法，其中使包含活性成分的微滴懸浮于載氣，并通 過加熱管流動反應器經(jīng)預定停留時間和溫度歷程，并收集產(chǎn)生的顆粒。其實例為二丙酸倍 氯米松和富馬酸福莫特羅的組合顆粒。
[0005] W02007/011989(MAPPharmaceuticals)要求保護其中各離散未附聚吸入顆粒包 含兩種或更多種活性藥物成分的吸入顆粒。W02012/106575(NovartisAG)要求保護用于吸 入的包含噴霧干燥顆粒的干粉制劑及其用于治療阻塞性或炎性呼吸道疾病的用途。各顆粒 具有用分散于藥學上可接受的疏水賦形劑的基本非晶形第二活性成分包覆的基本結(jié)晶形 第一活性成分的核。
[0006] W02013/021199(ProsonixLtd)描述藥物組合物，所述藥物組合物包含用于遞送 到肺的兩種藥物成分的低共熔組合物。其實例為通過UMAX處理（如W02010/007447中定 義）制備的格隆溴銨和昔萘酸沙美特羅、格隆溴銨和馬來酸茚達特羅以及格隆溴銨和富馬 酸福莫特羅的微晶顆粒。
[0007] 已證明適用于吸入的多組分結(jié)晶顆粒難以制備。問題包括粒徑、非晶區(qū)和不需要 的多晶型體的顯著可變性。這可影響對肺遞送的一致性，并且可導致安全問題，尤其利用包 含高效0 2腎上腺素能受體激動劑的多組分顆粒。另外，已報告與包含毒蕈堿型受體拮抗劑 的顆粒穩(wěn)定性相關的問題。例如，W02005/0105043(VecturaLimited)指出，格隆銨具有其 穩(wěn)定性方面的嚴重問題，且存在非晶或無定形格隆溴銨物質(zhì)可導致顯著的物理不穩(wěn)定性。
[0008] 已用涉及使用超聲的顆粒工程技術制備具有窄尺寸分布的結(jié)晶微粒。W0 2008/114052(ProsonixLtd)描述在超聲存在下制備一種或多種活性原理的結(jié)晶顆粒的方 法。W0 2008/155570(ProsonixLtd)描述通過使乳液或分散體經(jīng)過超聲照射制備包含至 少一種活性原理的結(jié)晶顆粒的乳液或分散體的方法。
[0009] 發(fā)明概述 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可用超聲顆粒工程技術制備特別有利的多組分顆?！，F(xiàn)在也已發(fā)現(xiàn)，可用優(yōu) 選的超聲顆粒工程技術制備在其它情況不適用于組合顆粒工程的特定多組分顆粒。
[0010] 本發(fā)明的多組分顆粒和組合物的特別優(yōu)點是有能力提高藥理活性成分的共同定 位。這種方法有潛力通過協(xié)同藥理學機制在分子和細胞水平增強效果，結(jié)果以減小的劑量 和改善的風險-收益曲線實現(xiàn)可接受的效力?；钚猿煞旨尤攵嘟M分顆粒也可引起活性成分 的連鎖釋放，因此，更快地開始一種或多種活性物質(zhì)的作用。這一效應有潛力以不同溶解速 率增加兩種或更多種活性物質(zhì)協(xié)同作用的可能性。較快溶解速率可作用開始時和臨床療效 的改善。
[0011] 在第一個方面，本發(fā)明提供用于吸入治療的多組分結(jié)晶顆粒，所述顆粒包含格隆 銨，包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑合物，其中可制備基本不含賦形劑和 除活性劑或其前體之外的藥劑的顆粒，其中按一種方法在超聲照射存在下制備顆粒，所述 方法包括使第一流動流中的溶液與循環(huán)第二再流動流中的反溶劑接觸，使其混合，并收集 廣生的晶體。
[0012] 本發(fā)明的特別益處是制備包含格隆銨的穩(wěn)定和結(jié)晶性多組分顆粒的能力。本發(fā)明 提供的另一個益處是制備基本不含賦形劑和非活性組分的包含格隆銨的多組分顆粒的能 力。因此，使用本發(fā)明的顆粒和組合物可幫助在長期重復定量給予患者時減少或消除賦形 劑的沉積和積累。這可幫助減輕相關的系統(tǒng)影響，例如，賦形劑不耐受性發(fā)展，或者由于存 在表面活性劑導致增加的局部溶解。
[0013] 在本發(fā)明的一個實施方案中，格隆銨為格隆溴銨。在本發(fā)明的另一個實施方案中， 顆粒進一步包含長效0 2腎上腺素能受體激動劑（LABA)或其藥學上可接受的鹽、酯、異構(gòu) 體、溶劑合物或前體。在另一個實施方案中，LABA為一種或多種福莫特羅或沙美特羅。在另 一個實施方案中，顆粒包含昔萘酸沙美特羅（SX)和格隆溴銨（GB)。在另一個實施方案中， 顆粒包含富馬酸福莫特羅（FF)和格隆溴銨（GB)。格隆溴銨可作為昔萘酸沙美特羅的增溶 劑。因此，SX和GB加入多組分顆粒可導致提高沙美特羅的溶解度。
[0014] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，顆粒進一步包含糖皮質(zhì)類固醇或其藥學上可接受 的鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑合物或前體。在另一個實施方案中，顆粒包含另外的LAMA或其藥學 上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑合物或前體。在本發(fā)明的一個實施方案中，顆?？砂凸?熔組合物。低共熔組合物可得到兩種藥理活性成分的平衡溶解度和溶解速率的提高。
[0015] 本領域的技術人員可根據(jù)所用藥理活性成分的性質(zhì)決定溶劑和反溶劑的選擇。在 本發(fā)明的一個實施方案中，反溶劑為二烷基醚，例如叔丁基?甲基醚（TBME)或二異丙醚 〇)IPE)，且溶劑為醇，例如甲醇或乙醇。在制備結(jié)晶性且具有適用于吸入的尺寸的包含格隆 銨的多組分顆粒中，使用具有限制水含量的溶劑和反溶劑可能是重要的。在本發(fā)明的實施 方案中，溶劑和反溶劑包含小于〇. 05%水。
[0016] 可改變反溶劑：溶液的流速比，以實現(xiàn)形成具有適用于吸入的粒徑分布的本發(fā)明 的穩(wěn)定結(jié)晶性顆粒。在本發(fā)明的一個實施方案中，流速比大于20:1。在另一個實施方案中， 流速比大于700:1。在本發(fā)明的另一個實施方案中，流速比大于1000:1。在另一個實施方 案中，流速比大于2500:1。在另一個實施方案中，流速比大于5000:1。在另一個實施方案 中，再循環(huán)反溶劑速度大于〇. 5m/s。
[0017] 本發(fā)明的另一個方面提供可從加壓定量吸入器、干粉吸入器、霧化器或呼吸激活 鼻吸入器遞送的包含本發(fā)明的多組分顆粒的藥物組合物。配制組合物的方法和藥學上可 接受的推進劑、載體和表面劑為本領域的技術人員已知，例如，參考文本RespiratoryDrug Delivery:EssentialTheory&Practice(呼吸道藥物遞送：基本原理與實施），Stephen Newman(RespiratoryDrugDeliveryOnline, 2009)。在本發(fā)明的一個實施方案中，可從 加壓定量吸入器遞送的藥物組合物基本不含賦形劑和或除活性劑或其前體和藥學上可接 受的推進劑之外的藥劑。在另一個實施方案中，藥學上可接受的推進劑選自HFA134a或HFA 227。
[0018] 在本發(fā)明的另一個方面，提供加入本發(fā)明的藥物組合物的干粉吸入器、加壓定量 吸入器、霧化器或呼吸激活鼻吸入器。本發(fā)明的另一個方面提供用本發(fā)明的顆?；蚪M合物 治療患者的呼吸道疾病或病癥或肺疾病或病癥的方法。在一個實施方案中，該疾病選自哮 喘、慢性呼吸道疾病、coro和囊性纖維化。本發(fā)明的另一個方面提供用于治療呼吸道疾病 或病癥或肺疾病或病癥的本發(fā)明的顆?；蚪M合物。在一個實施方案中，該疾病選自哮喘、慢 性呼吸道疾病、coro和囊性纖維化。
[0019] 本發(fā)明的另一個方面提供一種制備用于吸入治療的本發(fā)明的多組分結(jié)晶顆粒的 方法，所述顆粒包含格隆銨，包括其任何藥學上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或溶劑合物，其中可 制備基本不含賦形劑和除活性劑或其前體之外的藥劑的顆粒，所述方法包