的甘油二酯。在一 些實(shí)施方案中，治療GLUT1缺乏癥包括施用有效量的包含奇數(shù)鏈脂肪酸的甘油單酯。奇數(shù) 鏈甘油三酯或甘油二酯或甘油單酯可含有短、中等和/或長奇數(shù)鏈脂肪酸。
[0055] 在一些實(shí)施方案中，奇數(shù)鏈甘油三酯包括5碳甘油三酯、7碳甘油三酯、9碳甘油三 酯和/或15碳甘油三酯。在某些實(shí)施方案中，奇數(shù)鏈甘油二酯包括5碳甘油二酯、7碳甘油 二酯、9碳甘油二酯和/或15碳甘油二酯。在特定實(shí)施方案中，奇數(shù)鏈甘油單酯包括5碳甘 油單酯、7碳甘油單酯、9碳甘油三酯和/或15碳甘油單酯。一些方法采用C5脂肪酸的甘 油三酯、甘油二酯和/或甘油單酯；C7脂肪酸的甘油三酯和/或C9脂肪酸的甘油三酯。也 可采用甘油三酯、甘油二酯和/或甘油單酯的組合。具體實(shí)例包括7碳甘油三酯和5碳甘 油三酯的混合物。也包括本文所述的奇數(shù)鏈甘油三酯的衍生物。
[0056] 在某些實(shí)施方案中，奇數(shù)鏈脂肪酸來源包含以下或由以下組成：三庚酸甘油酯 (三庚酸甘油醋（glyceryltriheptanoate))或三戊酸甘油醋。也包括其鹽、前藥、類似 物、衍生物、取代的形式、不飽和形式、分支形式和衍生物。三庚酸甘油酯是通過酯化三個(gè)正 庚酸分子和甘油制備的甘油三酯，并且可通過本領(lǐng)域中已知的任何手段來酯化庚酸和甘油 加以獲得。三庚酸甘油醋也可通過Sasol(Witten,Germany)以特種油107商購獲得，但不 限于所述特種油107。庚酸是以可觀量見于各種雜醇油中，并且可通過本領(lǐng)域中已知的任 何手段來提取。它也可通過在稀硫酸中用高錳酸鉀氧化庚醛來合成。庚酸也可通過Sigma ChemicalCo. (St.Louis，Mo.)商購獲得。在一些實(shí)施方案中，三庚酸甘油酯是如美國臨時(shí) 申請(qǐng)61/709, 080 (以引用的方式整體并入本文）中所述的超純?nèi)岣视王?。關(guān)于在人中 長期使用三庚酸甘油酯，未報(bào)道毒副作用。
[0057] 三庚酸甘油酯在肝中代謝以產(chǎn)生C5酮體和庚酸作為用于腦的能量來源，而無需 誘發(fā)全身性酮病（例如通過嚴(yán)格飲食），并且因此展現(xiàn)安全性顯著大于治療GLUT1缺乏癥的 其它方法。此外，因?yàn)橥w形成是由不遏制在肝中形成酮體的中鏈脂肪酸供給，所以使用三 庚酸甘油酯僅需要約25-35 %脂肪卡路里來自可包括碳水化合物的三庚酸甘油酯，而非為 傳統(tǒng)生酮飲食所需的70-90 %卡路里來自無碳水化合物的脂肪。
[0058] 在經(jīng)腸吸收三庚酸甘油酯之后，到達(dá)肝的大多數(shù)庚酸被0氧化成lx回補(bǔ)丙酰 基-輔酶A和2x乙?；?輔酶A。9過量乙酰基-輔酶A和丙?；?輔酶A被引導(dǎo)來產(chǎn)生 C4和C5酮體，所述酮體自肝輸出至外周組織。9'1(1甚至當(dāng)膳食含有碳水化合物時(shí)，也會(huì)發(fā) 生自飲食性三庚酸甘油酯產(chǎn)生這些酮體。這個(gè)結(jié)果是因?yàn)楦幔ㄖ墟溨舅幔┰诟尉€粒 體中的氧化不受肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)調(diào)控，所述系統(tǒng)的活性另外受飲食性碳水化合物 抑制。 9然而，為優(yōu)化三庚酸甘油酯的回補(bǔ)作用，三庚酸甘油酯應(yīng)占總卡路里的至少30%至 35%。11另外，葡萄糖將為能量供給的主要來源，并且可降低三庚酸甘油酯的氧化。C5酮體 (3-羥基戊酸和3-酮戊酸）跨越血腦屏障，并且產(chǎn)生回補(bǔ)丙?；?輔酶A和乙?；?輔酶A 用于腦組織中的克雷伯氏循環(huán)。12除C5酮體之外，在施用（例如攝取）三庚酸甘油酯之后 也發(fā)生庚酸的釋放。庚酸可跨越血腦屏障，并且在神經(jīng)膠質(zhì)中代謝以產(chǎn)生用于神經(jīng)元的能 量代謝物。鑒于它的奇數(shù)鏈長度，它也可產(chǎn)生回補(bǔ)中間體，并且恢復(fù)腦中的TCA循環(huán)功能。
[0059] 在一些實(shí)施方案中，奇數(shù)鏈脂肪酸來源是替代生酮飲食（或大致上生酮飲食）或 在不存在生酮飲食（或大致上生酮飲食）下施用。也就是說，在一些情況下，受試者未食用 生酮飲食，或如已未能遵循生酮飲食。未能遵循生酮飲食可包括以下情況：其中受試者不能 維持嚴(yán)格食物選擇物，或由于關(guān)于其它藥物和/或病癥的副作用或問題而在醫(yī)學(xué)上不能保 持生酮飲食。就"不存在生酮飲食"來說，其是指相較于碳水化合物和蛋白質(zhì)，脂肪含量不 高于正常脂肪含量的飲食攝入。在一些實(shí)施方案中，"不存在生酮飲食"是脂肪與組合的蛋 白質(zhì)和碳水化合物的重量比小于3:1，并且可為2:1、1:1、0. 5:1或其中脂肪含量甚至更低 或其中不存在脂肪的比率的飲食。
[0060] 在本文所述的任何治療方法中，C5酮體、庚酸和/或神經(jīng)膠質(zhì)或神經(jīng)元中腦中間 代謝的組合可涉及替換導(dǎo)致腦能量代謝中的缺陷的能量缺乏狀態(tài)，所述缺陷包括GLUT1缺 乏癥和它的相關(guān)癥狀/病變。
[0061] 因此，某些實(shí)施方案包括使用奇數(shù)鏈脂肪酸來源（例如三庚酸甘油酯和相關(guān)組合 物）作為飲食補(bǔ)充劑或藥物營養(yǎng)品，例如來改進(jìn)或支援腦能量，改進(jìn)或支援腦代謝，改進(jìn)或 支援腦功能，或改進(jìn)或支援神經(jīng)系統(tǒng)（例如CNS)能量、代謝或功能。
[0062] 施用和劑量
[0063] 以純凈形式或以適當(dāng)藥物組合物形式施用奇數(shù)鏈脂肪酸來源可通過起類似效用 的藥劑的任何接受的施用模式來執(zhí)行。施用奇數(shù)鏈脂肪酸來源或包含其的組合物的典型途 徑不加限制地包括經(jīng)口、表面、經(jīng)皮、吸入、胃腸外、舌下、經(jīng)頰、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道和鼻內(nèi)途徑。 如本文所用的術(shù)語胃腸外包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。在具體 實(shí)施方案中，奇數(shù)鏈脂肪酸來源是經(jīng)口施用或攝取。
[0064] 奇數(shù)鏈脂肪酸來源或相關(guān)組合物可呈固體或液體形式。在一個(gè)方面，載體是顆粒， 以致組合物例如呈片劑或粉末形式。載體可為液體，其中組合物是例如經(jīng)口油劑、經(jīng)口糖漿 或可注射液體。在具體實(shí)施方案中，組合物是三庚酸甘油酯或其衍生物的油補(bǔ)充劑。
[0065] 當(dāng)意圖經(jīng)口施用時(shí)，藥物組合物優(yōu)選呈固體（例如粉末）或液體形式，其中半固 體、半液體、混懸液和凝膠形式包括在本文考慮為固體或液體的形式內(nèi)。
[0066] 作為用于經(jīng)口施用的固體組合物，藥物組合物可被配制成粉末、顆粒劑、壓制片 劑、丸劑、膠囊、咀嚼膠、糯米紙囊劑或類似形式。所述固體組合物將通常含有一種或多 種惰性稀釋劑或可食用載體。此外，可存在以下中的一個(gè)或多個(gè)：粘合劑，如羧甲基纖維 素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如淀粉、乳糖或糊精；崩解劑，如海藻 酸、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉（Primogel)、玉米淀粉等；潤滑劑，如硬脂酸鎂或氫化植物油 (Sterotex);助流劑，如膠體二氧化娃；甜味劑，如鹿糖或糖精；調(diào)味劑，如胡椒薄荷、水楊 酸甲酯或橙味調(diào)味劑；以及著色劑。當(dāng)藥物組合物呈膠囊，例如明膠膠囊形式時(shí)，除以上類 型的物質(zhì)之外，它也可含有液體載體，如聚乙二醇或油。
[0067] 藥物組合物可呈液體形式，例如油劑、酏劑、糖漿、溶液、乳液或混懸液。液體可用 于經(jīng)口施用或用于通過注射來遞送。當(dāng)意圖經(jīng)口施用時(shí)，除奇數(shù)鏈脂肪酸之外，組合物也可 含有甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和風(fēng)味增強(qiáng)劑中的一種或多種。在意圖通過注射來施用 的組合物中，可包括表面活性劑、防腐劑、濕潤劑、分散劑、混懸劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和等張劑 中的一種或多種。
[0068] 本發(fā)明的液體藥物組合物無論它們是溶液、混懸液或其它類似形式，都可包括一 種或多種以下佐劑：無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液（優(yōu)選是生理鹽水）、林格氏溶液 (Ringer'ssolution)、等張氯化鈉、可充當(dāng)溶劑或混懸介質(zhì)的不揮發(fā)性油（如合成甘油單 酯或甘油二酯）、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑；抗細(xì)菌劑，如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸 甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、 檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用于調(diào)整張力的試劑，如氯化鈉或右旋糖。
[0069] 某些組合物可意圖以例如栓劑形式經(jīng)直腸施用，所述栓劑將在直腸中熔融并釋放 奇數(shù)鏈脂肪酸來源。用于經(jīng)直腸施用的組合物可含有油脂性基質(zhì)作為適合非刺激性賦形 劑。所述基質(zhì)不加限制地包括羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
[0070] 配制奇數(shù)鏈脂肪酸來源和相關(guān)組合物以便在向受試者施用組合物后使其中含有 的活性成分生物可用。將向受試者或患者施用的組合物通常采用一個(gè)或多個(gè)劑量單位形 式，其中例如片劑或膠囊（例如凝膠膠囊）可為單一劑量單位，并且容器可容納多個(gè)劑量 單位。制備所述劑型的實(shí)際方法是已知的，或?qū)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員顯而易知；例如參見 Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版（PhiladelphiaCollegeof PharmacyandScience, 2000)。在某些方面，待施用的組合物含有治療有效量的奇數(shù)鏈脂 肪酸來源以治療目標(biāo)疾病或病狀。
[0071] 在一些實(shí)施方案中，單位劑量包含約或至少約2g至約150g、或約2g、3g、4g、5g、 10g、15g、20g、25g、30g、35g、40g、45g、50g、55g、60g、65g、70g、75g、80g、90g、95g、100g、125g或150g或更多的奇數(shù)鏈脂肪酸來源（例如三庚酸甘油酯）。
[0072] 本文所述的組合物的施用頻率可自一天一次（QD)至一天兩次（BID)或一天三次 (TID)等變化，其中精確施用頻率隨例如患者的病狀、劑量等而變化。
[0073] 下表1提供適用于計(jì)算適于本文提供的方法的劑量的能量轉(zhuǎn)化值。額外信息也 可見于Gidding等（DietaryRecommendationsforChildrenandAdolescents:AGuide forPractitioners,Pediatrics, 117:544-559(2006);以引用的方式整體并入本文）中。
[0074] 表1 :能量轉(zhuǎn)化倌
[0076] 在某些實(shí)施方案中，劑量是通過受試者的重量來計(jì)算。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)， 自出生至5歲的男孩的質(zhì)量在約2kg至30kg的范圍內(nèi)。5歲至10歲的男孩的質(zhì)量在約 10kg至50kg的范圍內(nèi)。自出生至5歲的女孩的質(zhì)量在約2kg至30kg的范圍內(nèi)。5歲至10 歲的女孩的質(zhì)量在約l〇kg至52kg的范圍內(nèi)。參見例如據(jù)此以引用的方式并入本文的WHO 生長標(biāo)準(zhǔn)。
[0077] 在某些實(shí)施方案中，例如C7碳源（如三庚酸甘油酯）的奇數(shù)鏈脂肪酸來源的劑量 對(duì)于嬰兒是約2-4克/kg，對(duì)于幼小兒童（例如青春期前或青春期）是1-2克/kg，或?qū)τ?青少年（例如青春期后）和成人是約1克/kg。在具體實(shí)施方案中，劑量范圍對(duì)于嬰兒是約 1- 6、1-2、2-3、3-4、4-5、或5-6克/1^，對(duì)于幼小兒童是0.5-4、0.5-1、1-1.5、1.5-2、2-2.5、 2. 5-3、3-3. 5、或 3. 5-4 克 /kg，或?qū)τ谇嗌倌旰统扇耸羌s 0. 5-4、0. 5-U1-1. 5、1. 5-2、 2- 2. 5、2. 5-3、3-3. 5、或 3. 5-4 克 /kg。
[0078] 在一些實(shí)施方案中，單位劑量是所需每日劑量（例如克/kg)乘以受試者組的平均 重量，并且任選除以每天施用次數(shù)。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，用于嬰兒的單位劑量是 2-4克/kg乘以平均嬰兒重量，并且任選除以每日施用的一次、兩次、三次、四次、五次或六 次。在特定實(shí)施方案中，用于貫穿入學(xué)年齡的幼小兒童的單位劑量是1-2克/kg乘以平均 幼小兒童重量，并且任選除以每日施用的一次、兩次、三次、四次、五次或六次。在一些實(shí)施 方案中，用于青少年和成人的單位劑量是約1克/kg乘以平均青少年或成人重量，并且任選 除以每日施用的一次、兩次、三次或四次。在一些實(shí)施方案中，單位劑量體積是以毫升或升 計(jì)。
[0079] 在一些實(shí)施方案中，奇數(shù)鏈脂肪酸來源（例如三庚酸甘油酯）是在約0.25g/ mL(即0. 25g/cc)至約2g/mL(即0. 25g/cc)之間以溶液和/或油劑形式提供。在某些實(shí) 施方案中，奇數(shù)鏈脂肪酸來源（例如三庚酸甘油酯）是在約〇. 25g/mL、0. 5g/mL、0. 75g/mL、 lg/mL、l. 25g/mL、l. 5g/mL、l. 75g/ml或2g/mL下提供（例如以溶液和/或油劑形式）。
[0080] 在一些實(shí)施方案中，奇數(shù)鏈脂肪酸來源（例如三庚酸甘油酯）是在約1至約10克 /kg/24小時(shí)、約1至約5克/kg/24小時(shí)或約1至約2克/kg/24小時(shí)下施用。在一些實(shí)施 方案中，對(duì)于嬰兒，奇數(shù)鏈脂肪酸來源（例如三庚酸甘油酯）是在約2-4克/kg/24小時(shí)下 施用。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于嬰兒，奇數(shù)鏈脂肪酸來源（例如三庚酸甘油酯）是在約2、3 或4克/kg/24小時(shí)下施用。在某些實(shí)施方案中，對(duì)于貫穿入學(xué)年齡的兒童，奇數(shù)鏈脂肪酸 來源（例如三庚酸甘油酯）是在