Lfa-1抑制劑制劑的制作方法
【專利說明】LFA-1抑制劑制劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年12月19日提交的美國臨時申請?zhí)?1/739, 609和2013年1 月29日提交的美國臨時申請61/758, 147的優(yōu)先權(quán)，將它們整體引入本文作為參考。
【背景技術(shù)】
[0003] 眼淚向眼提供持久的潤濕和潤滑，其對于維持視力和舒適度是關(guān)鍵的。眼淚為水 (用于潤濕）、油（用于潤滑）、粘液（用于均勻撒布）和抗體和特定蛋白質(zhì)（用于抵抗感 染）的組合。這些組分由位于眼周圍的特殊的腺體分泌。當(dāng)該眼淚體系中存在不平衡時， 人會感覺眼干。
[0004] 干眼綜合征（dryeyesyndrome)為常見的眼表面炎性疾病?；加懈裳鄄〉娜丝?能感覺疼痛、光敏性、發(fā)癢、發(fā)紅和視力模糊。干眼綜合征有多種誘發(fā)因素，包括年齡、性別、 環(huán)境、藥物、外科手術(shù)，和全身疾病如糖尿病、甲狀腺疾病、淋巴瘤、炎性疾病等。缺少恰當(dāng)?shù)?診斷和治療可導(dǎo)致進一步的并發(fā)癥如感染、眼表面角質(zhì)化、角膜潰瘍和結(jié)膜鱗狀化生。
[0005] 以引用方式合并
[0006] 本說明書提到的所有出版物和專利申請通過相同程度的引用方式并入本發(fā)明，弓丨 入程度如同特定且獨立地指定各出版物或者專利申請以引用方式并入本文。
【附圖說明】
[0007] 本發(fā)明的新特征在隨附權(quán)利要求書中具體列出。通過參考以下闡述示例性具體實 施方式的詳細說明和附圖，將更好地理解本發(fā)明的特征與優(yōu)點，所述【具體實施方式】利用了 本發(fā)明的原理，其附圖為：
[0008] 圖1顯示在不同溫度下，于5. 0%眼科溶液中的式1化合物隨時間的穩(wěn)定性。
[0009] 圖2顯示不同制劑中，式1化合物的穩(wěn)定性。
[0010] 圖3顯示在不同條件下，于3%眼科溶液中的式1化合物的穩(wěn)定性。
[0011] 圖4顯示不同濃度的式1化合物的穩(wěn)定性，其顯示為在40°C儲存時式1化合物隨 時間的總降解百分比（％)。
[0012] 圖5顯示不同濃度的式1化合物的穩(wěn)定性，其顯示為降解產(chǎn)物A和B在不同溫度 隨時間的外觀。
[0013] 圖6顯示式1化合物的穩(wěn)定性，其顯示為在25°C和40°C儲存時式1化合物隨時間 的降解百分比（％)。
[0014] 圖7顯示在濃度為1%w/v和5%w/v時式1化合物隨時間的降解曲線。
[0015] 圖8顯示對于式1化合物溶液，鼓泡對總降解（％ )的作用，其中在不同pH下用氮 氣鼓泡以去除氧氣。
[0016] 圖9顯示在氮氣鼓泡的溶液中在不同pH的情況下pH隨時間對式1化合物的穩(wěn)定 性的作用。
[0017] 圖10顯示抗氧化劑和pH對式1化合物的穩(wěn)定性的作用，其顯示為隨時間的總降 解百分比（％)。
[0018] 圖11顯示抗氧化劑對式1化合物的穩(wěn)定性的作用，其顯示為在不同抗氧化劑情況 下在pH6. 5和40°C儲存一個月后的總降解產(chǎn)物（％ )。
[0019] 圖12顯示對于氮氣鼓泡的溶液，在不同pH的情況下，在不存在抗氧化劑組分的情 況下在40°C儲存一個月后，pH對式1化合物的穩(wěn)定性的作用。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021] 定義
[0022] 本發(fā)明使用的術(shù)語"共同給藥"、"聯(lián)合給藥"及其語法上的等同物，包括向動物給 藥兩種或更多種試劑從而使兩種試劑和/或其代謝物同時存在于動物內(nèi)。共同給藥包括在 單獨的組合物中同時給藥，在單獨的組合物中在不同時間給藥，或者在存在兩種試劑的一 種組合物中給藥。
[0023] 如本發(fā)明所使用，"治療"或"減輕"或"改善"可在本發(fā)明互換使用。這些術(shù)語指 的是獲得有益的或者需要的結(jié)果的方法，包括但不限于治療性益處和/或預(yù)防性益處。對 于治療性益處，指的是所治療的根本疾病的根除或改善。治療性益處也通過一種或多種生 理學(xué)癥狀的根除或改善而實現(xiàn)，所述生理學(xué)癥狀與根本疾病有聯(lián)系，從而在患者中觀察到 改善，盡管該患者可能仍然受根本疾病的折磨。對于預(yù)防性益處，可能將組合物給藥于有發(fā) 展特定疾病風(fēng)險的患者，或者給藥于報告有疾病的一種或多種生理學(xué)癥狀的患者，即使可 能還沒有診斷患有該疾病。可以將組合物給藥于受試者，以預(yù)防生理學(xué)癥狀的發(fā)展或者預(yù) 防根本疾病的發(fā)展。
[0024] 本發(fā)明使用的術(shù)語"治療效果"包括如上面描述的治療性益處和/或預(yù)防性益處。 預(yù)防性效果包括延遲或消除疾病或病癥的出現(xiàn)，延遲或消除疾病或病癥的癥狀發(fā)作，減緩、 停止或逆轉(zhuǎn)疾病或病癥的發(fā)展，或其任何組合。
[0025] "藥學(xué)上可接受的載體"或者"藥學(xué)上可接受的賦形劑"或"藥學(xué)上可接受的成分" 包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和延遲吸收劑等。這些 介質(zhì)和試劑用于藥學(xué)活性物質(zhì)的用途是本領(lǐng)域所熟知的。除了與活性成分不相容的傳統(tǒng)介 質(zhì)和試劑，其在本發(fā)明治療組合物中的使用是可預(yù)期的。也可將補充的活性成分加入組合 物中。
[0026] 本發(fā)明使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指的是那些適于藥用的鹽，優(yōu)選用于人 和低等動物的組織，無過度刺激、變態(tài)反應(yīng)等的鹽。胺、羧酸及其他類型化合物的藥學(xué)上可 接受的鹽是本領(lǐng)域所熟知的。例如，S.M.Berge等人在JPharmaceuticalSciences，66: 1-19(1977)中詳細描述了藥學(xué)上可接受的鹽，將該文獻并入本申請作為參考。鹽可以在本 發(fā)明化合物最后的分離與提純期間原位制備，或者單獨地使游離堿或游離酸官能團與適當(dāng) 的試劑（如同下文描述）反應(yīng)而制備。例如，游離的堿官能團可以與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)。而且， 當(dāng)本發(fā)明化合物攜帶酸式部分時，其合適的藥用可接受鹽可以包括金屬鹽例如堿金屬鹽， 如鈉或鉀鹽；和堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽。藥學(xué)上可接受的、無毒的酸加成鹽的例子是氨基 與無機酸或與有機酸形成的鹽，所述無機酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述 有機酸為例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者使用本領(lǐng)域使用 的其他方法例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞 血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸 鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷 酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、 乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸 鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊 酸酯、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、 戊酸鹽等等。典型的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽等等。其他藥學(xué)上可接受 的鹽包括，適當(dāng)?shù)臒o毒的銨鹽、季銨鹽、通過與藥物羧酸直接反應(yīng)或通過使用抗衡離子例如 鹵素、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根和芳基磺酸根形成的胺陽離子。除非 另有所述，當(dāng)提及式1化合物時包括其鹽。
[0027] 如本文所述的"受試者"指的是動物，例如哺乳動物，例如人類。本發(fā)明描述的方 法可以用于人類治療和獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用中。在一些實施方式中，患者是哺乳動物，在一些實施方 式中，患者是人類。
[0028] 如本文所述的術(shù)語"主要抗氧化劑"，是指一種抗氧化劑，當(dāng)其與一種或多種其它 抗氧化劑組合存在時，該主要抗氧化劑單獨起的作用占總抗氧化或穩(wěn)定作用的多于50 %。
[0029] 如本文所述的術(shù)語"基本上無"，是指不以有效量存在。例如基本上不包含潤滑劑 的制劑是指包含亞有效量的潤滑劑的制劑。有效量為實現(xiàn)性質(zhì)的顯著變化所需的具體物質(zhì) 或添加劑的量，添加該物質(zhì)用于得到所述性質(zhì)。
[0030] 除非另有說明，本發(fā)明描寫的結(jié)構(gòu)也包括區(qū)別僅在存在一個或多個同位素富集原 子的化合物。例如，具有其中氫原子被氘或氚代替，或碳被 13c-或14c-富集的碳代替的結(jié)構(gòu) 的化合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0031] 本發(fā)明化合物也可以在組成這種化合物的一個或多個原子上含有反常比例的原 子同位素。例如，該化合物可以是用放射性同位素放射標(biāo)記的，例如氚（ 3H)、碘-125 (1251)或 碳-14 (14C)。本發(fā)明化合物所有的同位素變體，不管是否是有放射活性的，均包含在本發(fā)明 范圍內(nèi)。
[0032] 當(dāng)本發(fā)明對物理性質(zhì)例如分子量或者化學(xué)性質(zhì)例如化學(xué)通式使用范圍時，應(yīng)包括 范圍的所有組合和亞組合以及其內(nèi)的【具體實施方式】。術(shù)語"約"當(dāng)指數(shù)量或數(shù)值范圍時，意 思是所指數(shù)量或者數(shù)值范圍是試驗變異性內(nèi)（或在統(tǒng)計學(xué)實驗誤差內(nèi)）的近似值，因此該 數(shù)量或者數(shù)值范圍可以在所述數(shù)量或數(shù)值范圍的例如1%至15%之間變化。
[0033] 術(shù)語"包含"（以及相關(guān)術(shù)語例如"含有"或"含"或"具有"或"包括"）包括那些 實施方式，例如，物質(zhì)、組合物、方法或過程等的任何組成的【具體實施方式】。短語"基本上 由……組成"表明其它組分不會實質(zhì)性影響所述特征。
[0034] 本發(fā)明使用的縮寫具有在化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域的通常含義。
[0035] I.化合物和組合物
[0036] 式1化合物
[0037] 已發(fā)現(xiàn)，式1化合物：
[0038]
[0039] 或其鹽，為LFA-1與ICAM-1相互作用的有效抑制劑。其為LFA-1的一類直接競爭 性抑制劑的成員，直接結(jié)合至LFA-1上的ICAM的結(jié)合位點，因此阻止ICAM結(jié)合。LFA-1的 直接競爭性抑制劑可提供比變構(gòu)抑制劑更有效調(diào)節(jié)炎性和/或免疫響應(yīng)的潛能，正是因為 這些抑制劑更有效封閉結(jié)合位點。
[0040] 此外，式1化合物具有快速的全身清除率。LFA-1與ICAM的相互作用在整個身體 內(nèi)產(chǎn)生各種全身效應(yīng)。使用LFA-1拮抗劑治療疾病由于LFA-1拮抗劑在不希望的位置（例 如，在并非給藥位點的位置）的活性可導(dǎo)致不希望的作用。本發(fā)明使用從體循環(huán)快速清除 的式1化合物。式1化合物可具有最小的全身LFA-1拮抗劑活性。在一些實施方案中，式1 化合物可具有不可檢測到的全身LFA-1拮抗劑活性。因此，式1化合物可特別適合治療由 LFA-1與ICAM-1相互作用介導(dǎo)的疾病，在該疾病中需要局部治療和/或該局部治療給藥多 個月或多年。
[0041] 為開發(fā)臨床有用的治療，藥物候選物需要容易獲得（通過合成或其它方式）、化學(xué) 純的和適合于給藥至受試者的可接受的物理形式。開發(fā)藥物候選物的穩(wěn)定制劑需要徹底研 宄化合物的內(nèi)在穩(wěn)定性。還需要測試與該藥物候選物相關(guān)的賦形劑的相容性，需要識別低 風(fēng)險賦形劑。
[0042] 本發(fā)明公開了方法和組合物以獲得式1化合物的穩(wěn)定藥物制劑，從而用作治療眼 病的藥物。在一些實施方案中，式1化合物制劑用于治療干眼綜合征或更具體地用于治療 繼發(fā)于假性眼表面炎癥（presumedocularsurfaceinflammation)的干眼。
[0043] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供用于局部給藥至眼的式1化合物的制劑。在一些 方面該制劑為式1化合物的水溶液。在一些實施方案中，式1化合物的制劑還包含其它藥學(xué) 上可接受的成分。在一些方面該藥學(xué)上可接受的成分為改善制劑中式1化合物的穩(wěn)定性的 成分。在一些方面用于增加式1化合物的穩(wěn)定性的成分為一種或多種抗氧化劑。在一些情 況下式1化合物的水溶液緩沖至pH為約6. 0-8. 0以進一步增加式1化合物的穩(wěn)定性。在 一些方面該制劑另外用惰性氣體鼓泡以進一步增加式1化合物的穩(wěn)定性。
[0044] 多晶型、鹽和制劑
[0045] 本發(fā)明的組合物可包含式1化合物的無定形形式或其晶形I、II、III、IV、V或VI 的任一種或它們的組合。在本發(fā)明一些實施方案中，式1化合物的無定形形式用于制備該 制劑。在一些實施方案中，式1化合物的晶形在制劑中使用。在一些實施方案中，使用的式 1化合物為晶形I，或II，或III，或IV，或V，或VI。在一些實施方案中，式1化合物的無定 形形式與晶形I、II、III、IV、V或VI中的一種或多種組合使用。在一些實施方案中，式1化 合物的晶形I與無定形形式、晶形II、晶形III、晶形IV、晶形V或晶形VI中的一種或多種 組合使用。在一些實施方案中，式1化合物的晶形II與無定形形式、晶形I、晶形III、晶形 IV、晶形V或晶形VI中的一種或多種組合使用。在一些實施方案中，式1化合物的晶形III 與無定形形式、晶形I、晶形II、晶形IV、晶形V或晶形VI中的一種或多種組合使用。在一 些實施方案中，式1化合物的晶形IV與無定形形式、晶形I、晶形II、晶形III、晶形V或晶 形VI中的一種或多種組合使用。在一些實施方案中，式1化合物的晶形V與無定形形式、晶 形I、晶形II、晶形III、晶形IV或晶形VI中的一種或多種組合使用。在一些實施方案中， 式1化合物的晶形VI與無定形形式、晶形I、晶形II、晶形III、晶形IV或晶形V中的一種 或多種組合使用。
[0046] 在本發(fā)明一些實施方案中，將碳