作為分揀蛋白抑制劑的n-取代的-5-取代的鄰氨甲酰苯甲酸的制作方法
【專利說明】作為分揀蛋白抑制劑的N-取代的-5-取代的鄰氨甲酰苯甲 酸 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及某些作為分揀蛋白受體抑制劑并且因此在治療上有用的N-取代 的-5-取代的鄰氨甲酰苯甲酸并且涉及包括所述化合物的藥物組合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 分揀蛋白（亦稱NTR-3或GP95)是一種屬于分揀受體的Vpsl0p(空泡蛋白分揀 10蛋白）結構域家族的I型膜受體（Willnow(威爾諾）等人，Nat Rev Neurosci (自然 評論神經(jīng)科學），12:899-909(2008))，該家族還包括 SorLA、SorCSl、SorCS2 以及 SorCS3。 VpslOp家族共用大約700個氨基酸的VpslOp細胞外結構域，該結構域最初在釀酒酵母 中被鑒定為分揀受體，它在分揀蛋白中涵蓋形成所謂的結構已經(jīng)被報道的10葉0 _螺旋 槳（l〇-bladed beta-propeller)的整個細胞外部分（Quistgaard(奎斯特加德）等人， Nat Struct Mol Biol (自然結構與分子生物學），1:96-8(2009))。分揀蛋白廣泛表達于 外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中以及其他組織和細胞中，包括肝臟、心臟、睪丸、子宮、腎 臟、骨骼肌、T細胞、B細胞以及NK細胞（Petersen (彼得森）等人.，J. Biol. Chem.(生物 化學雜志），272:3599-3605 (1997) ;Herman-Borgmeyer (赫爾曼-柏格邁爾）等人?，Mol. Brain Res.(分子腦研宄），65:216-219 (1999))。Herda (赫達）等人，Immunity (免疫）， 37(5):854-66(2012)。盡管分揀蛋白的分布可以通過配體相互作用而調節(jié)，該蛋白只有一 小部分表達于細胞表面并且估計90 %位于細胞內。
[0004] 已經(jīng)顯不，分揀蛋白介導神經(jīng)營養(yǎng)素前體（包括pro_NGF、proNT3和pro-BDNF)的 促凋亡作用，這些神經(jīng)營養(yǎng)素前體通過結合至分揀蛋白-P75復合物而在許多神經(jīng)退行性 障礙的細胞和動物模型中誘導退行性變和細胞死亡（Nykjaer (歷查亞）等人，Nature (自 然），427 (6977) :843-8 (2004))。另外，分揀蛋白介導神經(jīng)營養(yǎng)素受體的運輸和分揀并且 還是一種proBDNF分泌調節(jié)劑（Evans (埃文斯）等人，J Biol Chem(生物化學雜志）， 86(34) : 29556-67 (2011))。由此，分揀蛋白被認為是神經(jīng)營養(yǎng)素的成熟形式與前體形式的 通常相反的作用之間的平衡的關鍵調節(jié)劑?；谠谂c急性和慢性神經(jīng)退行性病癥相關的細 胞和動物模型中的研宄，靶向分揀蛋白-P75介導的凋亡已經(jīng)被表明是神經(jīng)退行性障礙中 的保護性機制。確切地，分揀蛋白已經(jīng)被表明在疼痛中具有有益作用，因為在保留神經(jīng)損 傷疼痛模型中發(fā)現(xiàn)分揀蛋白敲除小鼠受到保護（Nykjaer(歷查亞）等人，W0 2009/155932 A2) 〇
[0005] 除神經(jīng)營養(yǎng)素前體之外，已經(jīng)鑒定了若干分揀蛋白結合配偶體。已經(jīng)顯示，分 揀蛋白是一種神經(jīng)肽神經(jīng)降壓素受體（Mazella(馬茲拉）等人，J Biol Chem.(生物化 學雜志），273 (41): 26273-6 (1998))，并且最近，還顯示作為顆粒蛋白前體（PGRN)受體起 作用（Hu(胡）等人，Neuron(神經(jīng)元），68(4): 654_67，（2〇10)，Carrasquillo(卡拉斯 基羅）等人，Am J Hum Genet(美國人類遺傳學雜志），87(6):890-7(2010))。已經(jīng)表征 了神經(jīng)降壓素和顆粒蛋白前體的結合位點并且顯示定位于相同氨基酸（Hu(胡）等人， Neuron(神經(jīng)元）， 68(4):654_67，（2〇10)，Quistgaard(奎斯特加德）等人，Nat Struct Mol Biol (自然結構與分子生物學），1:96-8(2009)，Zheng(鄭）等人，PLoS One. 2011; 6(6) :e21023 (2011))，而已經(jīng)表明，神經(jīng)營養(yǎng)素前體結合位點定位于與神經(jīng)降壓素結合 位點分離的位點（Serup Andersen(瑟拉普安德森）等人，J Biol Chem.(生物化學雜 志）285 (16) : 12210-22 (2010))，盡管神經(jīng)營養(yǎng)素前體結合在功能測試中被神經(jīng)降壓素所抑 制。
[0006] 近來，已經(jīng)顯示了分揀蛋白通過結合，隨后是細胞攝取和分布至溶酶體而介導 PGRN的清除。PGRN具有神經(jīng)營養(yǎng)特性并且已經(jīng)與額顳葉退化（FTLD)相聯(lián)系，額顳葉退化 是一種由對于RNA結合蛋白TAR DNA-結合蛋白43(TDP-43)陽性的夾雜物表征的神經(jīng)退 行性障礙。在FTLD患者亞組中，PGRN表達由于GRN基因的突變而被降低。在小鼠中，據(jù) 報道，分揀蛋白敲除可增加PGRN水平并且在分揀蛋白缺陷PGRN+/-小鼠中發(fā)現(xiàn)可將PGRN 至少增加至野生型水平。因此，靶向分揀蛋白已經(jīng)被表明可使PGRN表達水平緩和或正常 化，以停止或減緩FTLD的神經(jīng)退行性變（Prudencio (普魯?shù)俏鲓W）等人，Proc Natl Acad Sci USA.(美國國家科學院院刊）109 (52): 21510-5 (2012))。全基因組篩選將S0RT1基因 座附近的SNP與PGRN表達水平相關聯(lián)并且此外，經(jīng)由反義寡核苷酸在減少小鼠大腦中的 TDP-43后改變的表達和剪接的研宄將分揀蛋白鑒定為處于若干可變剪接的基因之中，支持 分揀蛋白在ALS和TSDP-43病理學中發(fā)揮一定作用（Polymenidou (保利梅尼朵）等人，Nat Neurosci.(自然神經(jīng)科學）14(4):459_68(2011)，Carrasquillo(卡拉斯基羅）等人，Am J Hum Genet.(美國人類遺傳學雜志）；87 (6): 890-7 (2010))。
[0007] 除TDP-43-病理學之外，PGRN已經(jīng)被歸于其他功能，包括在炎癥和組織修 復中。據(jù)報道，PGRN以高親和性結合TNF受體（Tang(唐）等人，Science(科學）， 332(6028) :478-84(2011))，由此調節(jié)TNF-a結合并顯示在小鼠類風濕性關節(jié)炎模 型中的促炎作用。因此，靶向分揀蛋白已經(jīng)被表明通過抑制PGRN清除而發(fā)揮抗炎作 用（Nykjaer (歷查亞）和Willnow(威爾諾），Trends Neurosci.(神經(jīng)科學趨勢）， 35(4) : 261-70 (2012))
[0008] 分揀蛋白表達于免疫細胞中并且已經(jīng)牽涉于炎性障礙中，因為近來報道了分 揀蛋白損耗可減少由CTL和TH1T-細胞以及NK細胞釋放IFN- y。表明分揀蛋白通過 調節(jié)IFN-y分泌而調節(jié)適應性和先天性免疫反應并且表明分揀蛋白在炎性腸病和其 他IFN-y依賴性炎性障礙中可以是一種革E1標（Herda(赫達）等人，Immunity(免疫）， 37(5) : 854-66 (2012)) 〇
[0009] 已經(jīng)報道了分揀蛋白的多種其他結合配偶體。顯示生長因子CNTF以高親和性結 合分揀蛋白并且顯示通過細胞攝取而被清除（Larsen(拉森）等人，Mol Cell Biol.(分 子與細胞生物學）（17) :4175-87(2010))，憑此分揀蛋白通過GP1O3/LIFR0受體復合物 大概經(jīng)由與LIFR0直接相互作用而調節(jié)信號轉導。對于相關細胞因子CT-1、LIF、0SM以 及IL-6觀察到類似作用。因此，表明分揀蛋白促進LIFR0依賴性信號轉導，這樣使得分 揀蛋白的調節(jié)在CNTF和相關細胞因子重要的障礙中可以是有益的。而且，據(jù)報道，分揀 蛋白介導 K阿片受體的內化（Liu-Chen(劉-晨），2012, poster(海報），Society for Neuroscience annual meeting(神經(jīng)科學學會年會），2012)并且據(jù)報道了一種由分揀蛋白 前體（pro-sortilin)切割而來的肽spadin結合TREK-1鉀通道（Mazella(馬茲拉）等人， PLoS Biol. 8(4): e100 0355,（2010))。
[0010] 另外，分揀蛋白是包含葡萄糖轉運蛋白4的囊泡的一種主要組分（Morris(莫里 斯）等人，JBiolChem.(生物化學雜志）273 (6): 3582-7 (1998))并且據(jù)信，作為一種貨 物銜接蛋白而涉及于來自反面高爾基網(wǎng)的細胞內胰島素反應性囊泡的形成中（Bogan(博 根）等人，CurrOpinCellBiol.(細胞生物學新觀點）（4):506-12(2010))。分揀蛋白 在細胞內與載脂蛋白B100(ap〇B100,Kjolby(科約貝）等人，CellMetab(細胞代謝）， 12 (3): 213-23 (2010))相互作用。近來，據(jù)報道，分揀蛋白-apoBlOO相互作用受胰島素刺 激（Chamberlain(張伯倫），BiochemBiophysResCommun.(生物化學與生物物理學研宄 通訊）S0006-291X(12) 02182-1 (2012)Epub提前出版）。分揀蛋白還涉及于將鞘脂激活蛋白 原、酸性鞘磷脂酶以及組織蛋白酶H和D運輸?shù)饺苊阁w中。近來，據(jù)報道分揀蛋白結合作為 阿爾茨海默病的一種主要風險因子的AP0E以及原代海馬神經(jīng)元中的可溶性APP(Carlo(卡 洛）等人，1他111'〇8(：;[(神經(jīng)科學雜志），33(1):358-70(2013);6118七3€8611(格斯塔森）等 人，神經(jīng)科學雜志），33 (1) : 64-71 (2013))。
[0011] 染色體lpl3上的基因多態(tài)性已經(jīng)將Sortl與低密度脂蛋白（LDL)膽固醇的代 謝和人類患者的心肌梗塞或冠狀動脈疾病的風險相聯(lián)系（Linsel-Nitschke (林賽爾-尼 奇克）等人，Atherosclerosis.(動脈粥樣硬化），208 (1) : 183-9 (2010)，Musunuru (慕 蘇努魯）等人，Nature(自然），466(7307):714-9(2010))。在一項研宄中，發(fā)現(xiàn)與多態(tài) 性rs599839相關的分揀蛋白的表達增加與較低的血漿LDL-膽固醇水平和降低的冠狀 動脈疾病風險有關（Linsel-Nitschke(林賽爾-尼奇克）等人，Atherosclerosis.(動 脈粥樣硬化），208(1) : 183-9 (2010))。然而，其他研宄表明不存在分揀蛋白在LDL受體 缺陷小鼠中導致血漿膽固醇水平降低并且導致主動脈中斑塊形成減少（Kj〇lby (科約 貝）等人，Cell Metab(細胞代謝），12(3) :213-23(2010))。因此，盡管一致認為分揀蛋 白與循環(huán)膽固醇/LDL水平相關并且分揀蛋白功能的調節(jié)可以代表減少循環(huán)LDL水平并 緩和心血管風險的策略，但是將分揀蛋白與LDL代謝和改變的分揀蛋白表達的凈效應聯(lián) 系起來的機制仍是一個見仁見智的問題（Dub6(杜貝）等人，Bioessays.(生物短評）， 33 (6): 430-7 (2011)，Strong (斯特朗）等人，Curr Atheroscler Rep?(最新動脈硬化報 告），14(3) :211-8(2012))。
[0012] 歸因于將分揀蛋白功能與疾病相關和分揀蛋白結合至牽涉于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及 外周神經(jīng)系統(tǒng)的病理學的若干蛋白質的研宄，分揀蛋白可以代表一種有吸引力的治療靶 標。然而，盡管已經(jīng)鑒定了分揀蛋白配體神經(jīng)降壓素和顆粒蛋白前體的結合位點，但是迄今 尚未披露分揀蛋白功能的特異性小分子調節(jié)劑。
[0013] 本發(fā)明旨在提供作為分揀蛋白抑制劑并且因此有用于治療與分揀蛋白相關的疾 病的化合物。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 諸位發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)了某些作為分揀蛋白抑制劑的化合物。因此，在 一個實施例中，本發(fā)明提供了具有以下化學式A的化合物，
[0016]
[0017] 其中
[0018] R1 表示 H 或 F，
[0019] R2表示鹵素、Q-C；烷基、C 2-C6烯基或C「C6鹵代烷基，
[0020] R3表示鹵素、H、C「C6烷基或C「C6鹵代烷基，
[0021] L是一個直接鍵或表示CH2，
[0022] R4表示一個具有1或2個雜原子的5-6元雜芳香族單環(huán)的環(huán)或一個具有1或2個 雜原子的8-10元二環(huán)的雜環(huán)，所述雜芳香族環(huán)或二環(huán)的環(huán)可以被C = N、1或2個q-Cjl 基、1或2個(^-(^烷氧基或1或2個鹵素取代，
[0023] 及其藥學上可接受的鹽或前藥
[0024] 其條件是該化合物不是5-甲基-2-[[(4-甲基-2-噻唑基）氨基]羰基]。
[0025] 在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種具有以 上化學式A的化合物及其藥學上可接受的鹽連同一種藥學上可接受的賦形劑。
[0026] 在一個實施例中，本發(fā)明提供了用于在治療中使用的具有以上化學式A的化合物 及其藥學上可接受的鹽。
[0027] 在一個實施例中，本發(fā)明提供了用于在神經(jīng)退行性疾病、精神疾病、運動神經(jīng)元疾 病、外周神經(jīng)病、疼痛、神經(jīng)炎癥或動脈粥樣硬化的治療中使用的具有以上化學式A的化合 物及其藥學上可接受的鹽。
[0028] 在一個實施例中，本發(fā)明涉及具有以上化學式A的化合物及其藥學上可接受的鹽 在生產用于在神經(jīng)退行性疾病、精神疾病、運動神經(jīng)元疾病、外周神經(jīng)病、疼痛、神經(jīng)炎癥或 動脈粥樣硬化的治療中使用的藥劑的用途。
[0029] 在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種用于治療神經(jīng)退行性疾病、精神疾病、運動神經(jīng) 元疾病、外周神經(jīng)病、疼痛、神經(jīng)炎癥或動脈粥樣硬化的方法，該方法包括向對其有需要的 患者給予治療有效量的具有以上化學式A的化合物及其藥學上可接受的鹽。
[0030] 附圖簡要說明
[0031] 圖1，示出了在PGRN的存在下添加神經(jīng)降壓素（NT)或來自實例1的化合物阻斷與 分揀蛋白的相互作用，如通過PGRN水平的增加在該圖中所見的。
[0032] 圖2,示出了添加神經(jīng)降壓素或來自實例1的化合物阻斷PGRN結合或胞吞至表達 分揀蛋白的細胞。
[0033] 發(fā)明詳述
[0034] 在另外的實施例中，上文的化學式A中的所述R4基團可以選自下組，該組包括
[0035]
[0036] *表示連接點。
[0037] 這些基團可任選地被C三N、1或2個CrC3烷基、1或2個鹵代烷基、1或2個Ci-C3 烷氧基或1或2個鹵素取代，其中X表示C或N并且N存在于1或2個位置處。
[0038] 在另一個實施例中，R4可以是
[0040] 其中M表示C、N或CC=N，
[0041]A和B各自獨立地表示H、C「C3烷基，或
[0042]A和B連同它們附接的碳原子一起形成一個5、6或7元飽和的或不飽和的碳環(huán)，并 且
[0043] *表示連接點。
[0044] 在又另一個實施例中，化學式A的R2和R3中的鹵代的Q-C；鹵代烷基可以各自獨 立地是CF3。在另一個實施例中，R2可以是Cl、Br或CF3并且R3可以是H或C1。
[0045] 在仍另外的實施例中，根據(jù)上文的化學式A的化合物可以具有一個選自下組的R4 基團，該組包括
[0046]
[0048] *表示連接點
[0049] 這些基團可任選地被C三N、1或2個CrC3烷基、1或2個鹵代烷基、1或2個Ci-C3 烷氧基或1或2個鹵素取代。
[0050] 在一個具體實施例中，根據(jù)化學式A的化合物可以選自下組，該組包括，
[0051]N-(6-甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0052] 5-溴-N-(6-甲基-吡啶-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0053] 5-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0054] 5-氯-N-(6-甲基-吡啶-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0055] 4, 5-二氯-N- (6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0056] 5-溴-N-(3-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-苯并[b]噻吩-2基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0057] N-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0058] N-(4-甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0059] N-(2-甲基-吡啶-4-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0060] 4, 5-二氯-N- (4-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0061] 4, 5-二氯-N-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0062] 4, 5-二氯-N-(2-甲基-吡啶-4-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0063] 4, 5-二氯-N-(2-甲基-嘧啶-4-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0064] 5-氯-6-氟-N- (6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0065] 4, 5-二甲基-N- (6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0066] 2_((3_氯_5_(三氟甲基）吡啶-2-基）氨基甲?；?5_(三氟甲基）苯甲酸
[0067] 2_((4_甲基嘧啶-2-基）氨基甲?；?5_(三氟甲基）苯甲酸
[0068] 2-((5, 6-二甲基吡嗪-2-基）氨基甲?；?5-(三氟甲基）苯甲酸
[0069] 5-溴-N-(5-甲基-吡啶-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0070] 5-溴-N- (5-氯-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0071] 5-溴-N-吡啶-2-基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0072] 5-溴-N- (6-氯-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0073] 5-溴-N-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0074] 5-溴-N-(4-甲基-吡啶-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0075] 5-溴-N-(2-甲基-吡啶-4-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0076] 5-溴-N-吡啶-3-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0077] 5-溴-N-(3-甲基-吡啶-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0078] 5-溴-N-(4-甲基-噻唑-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0079] 5-溴-N-喹啉-2-基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0080] 5-溴-N-(5, 6-二氯-吡啶-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0081] 5-溴-N-(6-甲基-吡啶-3-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0082] 5-溴-N-(6-甲基-噠嗪-3-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0083] 5-溴-N- (4, 6-二甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0084] 5-溴-N- (2-甲基-嘧啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0085] 5-溴-N- (6-甲基-嘧啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸
[0086] N-(2-甲氧基-吡啶-4-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0087] N-(6-甲氧基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0088] N-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0089] N-吡啶-4-基甲基-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0090] N-吡啶-3-基甲基-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0091] N-(6-甲基-吡啶-2-基）-5-丙基-鄰氨甲酰苯甲酸
[0092] N5-異丙烯基-N-(6-甲基-吡啶-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0093] N5-異丙基-N_(6-甲基-吡啶-2-基）_鄰氨甲酰苯甲酸
[0094] 2_((2_甲基嘧啶-4-基）氨基甲酰基）-5_(三氟甲基）苯甲酸
[0095] 2_((4,5_二甲基嘧啶-2-基）氨基甲?；?5_(三氟甲基）苯甲酸
[0096] 2-((5, 6, 7, 8-四氫喹啉-2-基）氨基甲酰基）-5-(三氟甲基）苯甲酸
[0097] 2-((6-甲基吡啶-2-基）氨基甲?；?4, 5-雙（三氟甲基）苯甲酸
[0098] 2-((5, 6, 7, 8-四氫喹啉-2-基）氨基甲?；?4, 5-雙（三氟甲基）苯甲酸
[0099] 2_((5, 6-二甲基吡啶-2-基）氨基甲?；4, 5-雙（三氟甲基）苯甲酸
[0100] 2-((2_甲基嘧啶-4-基）氨基甲?；?4,5_雙（三氟甲基）苯甲酸
[0101] 2-((2,6_二甲基吡啶-4-基）氨基甲?；?5-(三氟甲基）苯甲酸
[0102] 或其藥學上可接受的鹽或前藥。
[0103] 上述化合物可以在一種組合物中作為唯一的活性成分或與其他活性成分組合。另 外地，一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑可以存在于該組合物中。
[0104] 在某些方面中，本發(fā)明還涉及具有化學式A的前藥，并且因此涉及某些化合物（特 別是具有下面披露的化學式B和C的那些）作為治療中產品的用途。
[0105] "前藥"旨在意指最初以無活性或低于完全活性形式給予至體內，通過身體的正常 代謝過程而被轉化成其活性形式的藥劑。
[0106] 因此，本發(fā)明還涉及具有化學式B的前藥以及這些化合物在治療中作為前藥的用 途：
[0108] 其中
[0109] R5 表示 H 或 F，
[0110] R6表示鹵素、CfC；烷基、C2-C6烯基或C「C6鹵代烷基，
[0111] R7表示鹵素、H、CfCe烷基或C「C6鹵代烷基，
[0112] R8表示一個具有1或2個雜原子的5-6元雜芳香族單環(huán)的環(huán)或一個具有1或2個 雜原子的8-10元二環(huán)的雜環(huán)，所述雜芳香族環(huán)或二環(huán)的環(huán)可以被C = N、1或2個q-Cjl 基、1或2個鹵代烷基、1或2個(^-(^烷氧基或1或2個鹵素取代
[0113] 及其藥學上可接受的鹽
[0114] 在某些實施例中，R6可以表示CH3、Br、Cl或CF 3并且R7可以表示H或C1。此外， 具有化學式B的前藥可以具有作為H的R5以及相同的R6和R7。
[0115] 在某些實施例中，R8可以選自下組，該組包括
[0116]
[0117] 在一個具體實施例中，根據(jù)化學式B的前藥可以選自下組，該組包括
[0118] 2-(6-甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-異吲哚-1,3-二酮
[0119] 5-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基）_異吲哚-1,3-二酮
[0120] 5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基）_異吲哚-1,3-二酮
[0121] 5-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基）_異吲哚-1,3-二酮
[0122] 5, 6-二氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基）_異吲哚-1,3-二酮
[0123] 2-(5-溴-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-4, 5, 6, 7-四氫-苯并[b]噻 吩-3-甲腈
[0124] 2-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮
[0125] 2_(4_甲基-吡啶-2-基）_5_三氟甲基-異吲哚-1，3_二酮
[0126] 2_(2_甲基-吡啶-4-基）_5_三氟甲基-異吲哚-1，3_二酮
[0127] 5, 6-二氯-2-(4-甲基-吡啶-2-基）_異吲哚-1,3-二酮
[0128] 5, 6-二氯-2-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）_ 異吲哚-1，3-二酮
[0129] 5, 6-二氯-2-(2-甲基-吡啶-4-基）_異吲哚-1,3-二酮
[0130] 5, 6-二氯-2-(2-甲基-嘧啶-4-基）_異吲哚-1,3-二酮
[0131] 5-氯-4-氟-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-異吲哚-1,3-二酮
[0132] 5, 6-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基）_異吲哚-1,3-二酮
[0133] 2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-異吲哚-1，