給予利福昔明而不產(chǎn)生抗生素耐藥性的方法
【專利說明】給予利福昔明而不產(chǎn)生抗生素耐藥性的方法
[0001] 相關(guān)申請 本申請要求于2012年9月12日提交的美國臨時申請?zhí)?1/700, 151的權(quán)益。
[0002] 背景 利福昔明（INN;參見The Merck Index, XIII Ed.，8304)是一種屬于利福霉素類抗 生素例如吡啶并-咪唑并利福霉素的抗生素。利福昔明發(fā)揮其廣泛的抗細菌活性，例如在 胃腸道中抑制局部胃腸細菌，所述細菌會引起感染性腹瀉、腸易激綜合征、小腸細菌過度生 長、克羅恩病、和/或胰功能不全。已有報道，利福昔明的特征在于由于其化學(xué)和物理性質(zhì) 麻全身艱久1%徵、少{Descombe J. J.等人，Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers (在口服給予健康志愿者后，利福昔明的藥代動 力學(xué)研究）?Int J Clin Pharmacol Res, JA (2), 51-56, (1994))。
[0003] 盡管利福昔明并非全身吸收，與大部分常用的全身性抗生素?zé)o關(guān)，并且在IBS中 使用利福昔明的臨床耐藥性并不認為是問題，但是對細菌耐藥性仍然有一些擔(dān)憂。因為利 福昔明是一種利福霉素衍生物并與利福平相關(guān)，所以一直在關(guān)注利福昔明是否可以產(chǎn)生利 福平耐藥性生物體。即使是這種情況，這種耐藥性的持續(xù)時間尚未測試。
[0004] 因此，需要解決利福昔明在體內(nèi)可能產(chǎn)生針對利福平的葡萄球菌耐藥性的問題。
[0005] 概述 本文討論的是在有需要的受試者中減少利福平-耐藥性生物體的方法，包括將含有治 療有效量的利福昔明的組合物給予所述受試者。實施方案涉及在有需要的受試者中減少利 福平-耐藥性葡萄球菌5/7/7.)生物體的方法，包括將含有治療有效量的 利福昔明的組合物給予所述受試者。在某些實施方案中，與治療前的基線數(shù)量相比，給予所 述組合物導(dǎo)致利福平-耐藥性葡萄球菌生物體的數(shù)量減少。在某些實施方案中，相對于基 線而言的利福平-耐藥性葡萄球菌的數(shù)量減少通過培養(yǎng)在給予所述組合物之前和之后得 自所述受試者的糞便樣品而測定。
[0006] 實施方案也涉及將包含利福昔明的組合物給予受試者的方法，其中相對于基線， 給予所述組合物不增加所述受試者中的利福平-耐藥性葡萄球菌的數(shù)量。
[0007] 在某些實施方案中，對于葡萄球菌生物體，利福平的閾值平均抑制濃度小于約2. 5 y g/mL〇
[0008] 在某些實施方案中，給予所述受試者利福昔明的劑量為約25 mg至約6000 mg/ 天。
[0009] 在某些實施方案中，給予所述受試者利福昔明的劑量為約50 mg至約6000 mg/ 天。在某些實施方案中，給予所述受試者利福昔明的劑量為約100 mg至約6000 mg之間。 在某些實施方案中，給予所述受試者利福昔明的劑量為約50 mg至約2500 mg BID之間。在 某些實施方案中，給予所述受試者利福昔明的劑量為約50 mg至約2000 mg TID之間。在 某些實施方案中，給予所述受試者利福昔明的劑量為約200 mg TID。在某些實施方案中，給 予所述受試者利福昔明的劑量為約200 mg BID。在某些實施方案中，給予所述受試者利福 昔明的劑量為約200 mg QD。
[0010] 在某些實施方案中，給予所述受試者利福昔明的劑量為約550mg、600mg或1650 mgTID、QD或BID。
[0011] 在某些實施方案中，給予所述受試者所述組合物約1周至約24個月。
[0012] 在某些實施方案中，給予所述受試者所述組合物約10天。
[0013] 在某些實施方案中，給予所述受試者所述組合物，使得小腸定植菌（colonizer) 有變化。
[0014] 在某些實施方案中，給予所述受試者所述組合物，使得小腸定植菌減少。
[0015] 在某些實施方案中，給予所述受試者所述組合物，使得結(jié)腸的大腸桿菌 {Escherichia coli (E. coli))減少。
[0016] 在某些實施方案中，給予所述受試者所述組合物，使得結(jié)腸的克雷伯氏菌 {Klebsiella)減/>。
[0017] 在某些實施方案中，給予所述受試者所述組合物，使得空腸彎曲桿菌 減少。在某些實施方案中，所述受試者患有選自 以下的腸?。貉仔阅c?。↖BD)、肝性腦?。℉E)、腸炎、結(jié)腸炎、腸易激綜合征（IBS)、腹瀉型 腸易激綜合征（d-IBS)、非便秘型腸易激綜合征（non-C IBS)、旅行者腹瀉（TD)、艱難梭菌 感染（CDI)、憩室病、纖維肌痛（FM)、慢性疲勞綜合征（CFS)、抑 郁癥、注意力缺陷/多動癥（ADHD)、多發(fā)性硬化（MS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、小腸細菌過度 生長、慢性胰腺炎、和胰功能不全。
[0018] 在某些實施方案中，所述炎性腸病選自：克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。
[0019] 在某些實施方案中，所述受試者患有細菌感染相關(guān)的腸病。
[0020] 在某些實施方案中，所述受試者患有已被清除的細菌感染相關(guān)的腸病。
[0021] 在某些實施方案中，所述受試者患有腸道菌群變化相關(guān)的腸病。
[0022] 在某些實施方案中，所述受試者具有小腸菌群變化。
[0023] 在某些實施方案中，所述受試者患有大腸桿菌感染相關(guān)的腸病。
[0024] 在某些實施方案中，所述受試者患有空腸彎曲桿菌感染相關(guān)的腸病。在某些實施 方案中，所述受試者已從空腸彎曲桿菌感染中恢復(fù)。
[0025] 在某些實施方案中，所述受試者患有克雷伯氏菌感染相關(guān)的腸病。
[0026] 在某些實施方案中，所述受試者患有氣單胞菌（Jeroffioaas)感染相關(guān)的腸病。
[0027] 在某些實施方案中，所述受試者在其小腸具有過量菌群。
[0028] 在某些實施方案中，所述受試者在其小腸具有增加的大腸菌群計數(shù)。
[0029] 在某些實施方案中，所述受試者患有IBS。
[0030] 在某些實施方案中，所述受試者患有小腸細菌過度生長。
[0031] 在某些實施方案中，所述受試者患有IBS和小腸細菌過度生長。
[0032] 在某些實施方案中，所述受試者患有IBS并具有增加水平的大腸桿菌，當(dāng)與無IBS 的受試者相比時。
[0033] 在某些實施方案中，所述受試者患有IBS并具有增加水平的克雷伯氏菌，當(dāng)與無 IBS的受試者相比時。
[0034] 在某些實施方案中，所述受試者患有IBS并具有增加水平的氣單胞菌，當(dāng)與無IBS 的受試者相比時。
[0035] 在某些實施方案中，腸炎是由放射治療或化學(xué)治療所致。
[0036] 在某些實施方案中，在給予所述組合物之前將胃腸（GI)清潔劑給予受試者。
[0037] 在某些實施方案中，在給予所述組合物之前給予胃腸清潔劑約1至約90天。
[0038] 在某些實施方案中，在給予所述組合物之前給予所述胃腸清潔劑約1至約60天； 約1至約30天；約1至約24天；約1至約14天；約1至約10天；約1至約7天；約1至約 5天；約1至約4天；約1至約3天；或約1至約2天。
[0039] 附圖描述 圖1是在利福昔明治療期間和之后糞便大腸菌群計數(shù)的變化圖。
[0040] 圖2是顯示在利福昔明治療期間和之后糞便大腸菌群計數(shù)變化的同樣的圖的展 開圖。
[0041] 圖3是柱狀圖，顯示對于利福昔明給予，通過胃腸區(qū)段和通過不同遞送溶媒的總 糞便大腸菌群計數(shù)。
[0042] 圖4是柱狀圖，顯示在利福昔明給予期間和給予完成之后在小腸中通過定量PCR (qPCR)測定的總細菌計數(shù)。
[0043] 圖5是柱狀圖，顯示在利福昔明給予期間和給予完成之后在結(jié)腸中通過定量PCR (qPCR)測定的總細菌計數(shù)。
[0044] 圖6是柱狀圖，顯示在對照相對于利福昔明治療的受試者的小腸中通過定量PCR (qPCR)測定的總細菌計數(shù)（總計）。
[0045] 圖7是柱狀圖，顯示在對照相對于利福昔明治療的受試者的結(jié)腸中通過定量PCR (qPCR)測定的總細菌計數(shù)。
[0046] 圖8是顯示在基線時和在利福昔明治療10天之后大鼠中的葡萄球菌菌落計數(shù)的 圖示。
[0047] 圖9是曲線圖，顯示在200 mg利福昔明治療期間的大鼠中按天的葡萄球菌菌落計 數(shù)。
[0048] 圖10是柱狀圖，比較在利福昔明或安慰劑治療之后的大鼠糞便中葡萄球菌的存 在情況。
[0049] 發(fā)明詳述 利福昔明（USAN, INN;參見 The Merck Index, XIII Ed. , 8304, CAS No. 80621-81-4), (2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E) -5, 6, 21，23, 25 五 羥基-27-甲氧基-2, 4, 11，16, 20, 22, 24, 26-八甲基-2, 7-(表氧十五-(1，11，13)三烯亞 氨基）苯并呋喃并（4, 5-e)吡啶并（1，2, -a)苯并咪唑-1，15 (2H)-二酮，25-乙酸鹽），是 從利福霉素〇制備的半合成抗生素。利福昔明是屬于利福霉素類抗生素例如吡啶并-咪唑 并利福霉素的分子。利福昔明發(fā)揮其廣泛的抗細菌活性，例如在胃腸道中抑制局部胃腸細 菌，所述細菌會引起感染性腹瀉、腸易激綜合征、小腸細菌過度生長、克羅恩病、和/或胰功 能不全。
[0050] 利福昔明也描述于意大利專利IT 1154655和EP 0161534。EP專利0161534 公開了用利福霉素〇作為原料生產(chǎn)利福昔明的方法（The Merck Index, XIII Ed.， 8301)。US 7,045,620 B1公開了利福昔明的多晶型，同樣也見于USSN 11/658,702; USSN 61/031,329； USSN 12/119,622； USSN 12/119,630； USSN 12/119,612； USSN 12/119,600; USSN 11/873,841;公布 TO 2006/094662;和 USSN 12/393012。本文所涉及 的申請和專利通過引用全部結(jié)合到本文中，用于所有目的。
[0051] 利福霉素類抗生素是例如具有式I結(jié)構(gòu)的化合物：
其中 環(huán)A可以以互變異構(gòu)體形式A1或A2存在：