含有泡騰層的多層片的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請要求2009年5月27日提交的韓國專利申請10-2009-0046381的優(yōu)先權(quán); 本申請是國際申請日為2010年5月26日的中國專利申請No. 201080020513. 9的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種多層片,其包括:含有作為活性成分的氫氯噻嗪或氨氯地平或它 的鹽、碳酸鹽和有機酸的泡騰層;以及含替米沙坦的層。
【背景技術(shù)】
[0003] 各種抗高血壓藥,如利尿劑、0 _受體阻滯劑、a _受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血 管舒張藥和血管緊張素受體拮抗劑用于治療高血壓。此外,為獲得更好的治療效果,正在開 發(fā)同時含有具不同藥理機制的抗高血壓藥的藥物組合物。例如,已報道了含有血管緊張素 受體拮抗劑和利尿劑;或血管緊張素受體拮抗劑和鈣通道阻滯劑的復(fù)合物的藥物組合物。 在設(shè)計藥物復(fù)合組合物中,需要考慮的一個決定性事情是組合物中所含的各自藥物需要與 單個藥物的組合物的生物學(xué)特性相似。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中,為克服非水溶性替米沙坦和利尿劑或鈣通道阻滯劑之間的不同釋放 特性,W0 2003/059327和W0 2006/048208 已經(jīng)公開雙層片。W0 2003/059327 公開了一種藥 學(xué)雙層片,其包括含有在溶解片劑基質(zhì)中的90 %以上非晶型替米沙坦的第一層和含有在崩 解片劑基質(zhì)中的氫氯噻嗪的第二層。此外,W0 2006/048208公開了 一種藥學(xué)片劑,其包括在 溶解片劑基質(zhì)中的替米沙坦的第一層和在崩解或溶蝕性片劑基質(zhì)中的氨氯地平的第二層。 W0 2003/059327和W02006/048208公開的片劑為雙層片,每層均具有從通過膨脹崩解的速 崩片基質(zhì)中制備的用于速釋替米沙坦的第一層和用于速釋氫氯噻嗪或氨氯地平的第二層。
[0005] 盡管W0 2003/059327和W0 2006/048208公開的雙層片制備成用于快速釋放各個 組分,但它們在根據(jù)周圍條件,如腸胃pH的改變或腸胃蠕動的改變(例如,腸胃蠕動減少) 使溶解模式差異最小化方面不能令人滿意。即,在崩解片劑基質(zhì)的情況下,其中利尿劑或鈣 通道阻滯劑通過膨脹和溶蝕發(fā)生藥物釋放,其溶解模式受攪拌槳轉(zhuǎn)速的影響,這表明藥物 吸收會根據(jù)患者的腸胃蠕動而發(fā)生變化。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 技術(shù)問題
[0007] 本發(fā)明的發(fā)明人開展了大量研宄以開發(fā)一種含有替米沙坦和氫氯噻嗪或氨氯地 平或它的鹽的藥物復(fù)合組合物,該組合物具有速釋性,且不受環(huán)境條件的影響。結(jié)果,發(fā)現(xiàn) 含有包括氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽、碳酸鹽和有機酸的泡騰層的多層片,通過在胃腸 道中立即泡騰產(chǎn)生C0 2氣體迅速釋放藥物,表現(xiàn)出一致的溶解模式,而不受患者腸胃蠕動的 影響。
[0008] 此外,還發(fā)現(xiàn),當(dāng)含替米沙坦的層通過使用常規(guī)應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域的流化床造粒機 代替噴霧干燥機進行流化床造粒制備替米沙坦時,不僅替米沙坦的優(yōu)異溶出特性得以實 現(xiàn),而且也能以高產(chǎn)率制備所述層,因而預(yù)期能獲得較高的加工效率。
[0009] 因此,本發(fā)明提供一種多層片,其包括:含有氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽的泡騰 層;以及含替米沙坦的層。
[0010] 技術(shù)方案
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面,提供一種多層片,其包括:含有作為活性成分的氫氯噻嗪 或氨氯地平或它的鹽、碳酸鹽和有機酸的泡騰層;以及含替米沙坦的層。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案,提供一種多層片,其中泡騰層的活性成分為氫氯噻 嘆,其中,當(dāng)通過槳法(paddle method)在pHl. 2、不轉(zhuǎn)槳的條件下進行溶出度試驗時,0~ 15分鐘的氫氯噻嗪的溶出量為氫氯噻嗪總重的50wt%或以上。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案,提供一種多層片,其中泡騰層的活性成分為氨氯 地平或它的鹽,其中,當(dāng)通過槳法在pHl. 2、不轉(zhuǎn)槳的條件下進行溶出度試驗時,0~15分鐘 的氨氯地平或它的鹽的溶出量為氨氯地平或它的鹽總重的50%或以上。氨氯地平的鹽可為 馬來酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或右旋樟腦磺酸氨氯地平。
[0014] 在本發(fā)明的多層片中,碳酸鹽可選自下組:碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳 酸銨、碳酸鎂和它們的混合物;有機酸可選自下組:抗環(huán)血酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋 果酸、富馬酸和它們的混合物。
[0015] 有益效果
[0016] 本發(fā)明的多層片包括含有氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽的泡騰層,因而在胃腸道 中通過立即泡騰迅速釋放藥物并產(chǎn)生co2氣體。因此,本發(fā)明的多層片可使溶解模式差異 最小化,即使在腸胃蠕動較少的老年患者中。即,通過使任何由各種并發(fā)癥、患者年齡和狀 態(tài)等引起的腸胃環(huán)境改變產(chǎn)生的影響最小化,本發(fā)明的多層片預(yù)期可具有一致的藥物釋放 模式。此外,由于本發(fā)明多層片的含替米沙坦的層是由流化床照粒制備的,因此預(yù)期可獲得 高產(chǎn)率以及優(yōu)異的替米沙坦的溶出特性。
【附圖說明】
[0017] 圖1所示為本發(fā)明(實施例2、4-1和7)制備的片劑和比較例的片劑中的替米沙 坦在pHl. 2的緩沖液中的溶出度測試結(jié)果。
【具體實施方式】
[0018] 本發(fā)明提供一種多層片,其包括:含有作為活性成分的氫氯噻嗪或氨氯地平或它 的鹽、碳酸鹽和有機酸的泡騰層;以及含替米沙坦的層。
[0019] 本發(fā)明的包括含有氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽的泡騰層的多層片在胃腸道中 迅速泡騰產(chǎn)生co 2氣體從而釋放藥物。因此,本發(fā)明的多層片可使活性成分的溶解模式差 異最小化,甚至在腸胃蠕動減少的老年患者中。即,當(dāng)泡騰層與水介質(zhì)接觸,它立即泡騰,導(dǎo) 致在其中產(chǎn)生微孔。通過微孔,活性成分被迅速溶解。特別是,即使在沒有攪拌的條件下, 50%或以上的氫氯噻嗪或氨氯地平在15分鐘內(nèi)從本發(fā)明的多層片中溶解出來??紤]到常 規(guī)制劑在沒有攪拌的條件下甚至在120分鐘后,表現(xiàn)出20%或以下的藥物釋放,因此這種 快速溶出是預(yù)料不到的。
[0020] 氛氣噻嘆,其化學(xué)名稱為6_氣_3, 4_二氛-2H-1, 2, 4_苯并噻二嘆_7_橫醜 胺-1,1-二氧化物,是一種用于治療水腫和高血壓的利尿劑,通常為口服給藥。在本發(fā)明的 多層片中,可根據(jù)其治療有效量,使用合適量的氫氯噻嗪。例如,氫氯噻嗪的量可為每單位 片劑5~50mg的范圍。
[0021] 氨氯地平為鈣通道阻滯劑,化學(xué)名稱為3-乙基-5-甲基-2-(2_氨基乙氧基甲 基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基-3, 5-吡啶二甲酸酯。氨氯地平的鹽可為蘋果酸 鹽、苯磺酸鹽或樟腦磺酸鹽,優(yōu)選為苯磺酸鹽。在本發(fā)明的多層片中,可根據(jù)其治療有效量, 使用合適量的氨氯地平或它的鹽。例如,氨氯地平或它的鹽量可為每單位片劑1~20mg (以 氨氯地平計)的范圍。
[0022] 泡騰層可通過如下步驟制備:(a)制備包括作為活性成分的氫氯噻嗪或氨氯地平 或它的鹽和碳酸鹽的顆粒,(b)將有機酸和其混合,然后(c)壓縮獲得的混合物。或者,泡 騰層可通過如下步驟制備:(a')制備包括所述活性成分和有機酸的顆粒,(b')將碳酸鹽和 其混合,然后(c')壓縮獲得的混合物。
[0023] 可通過對粘合劑溶液噴霧制備顆粒,而氫氯噻嗪或氨氯地平或它的鹽、稀釋劑和 碳酸鹽或有機酸在流化床顆粒機中流化。可通過在水、醇或其混合物中溶解至少一種選自 下組的粘合劑而制備粘合劑溶液:聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯 醇。因而,所獲得的顆??蛇M一步包括至少一種選自下組的粘合劑:聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 二醇、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇。
[0024] 稀釋劑可為常規(guī)用于藥學(xué)領(lǐng)域的任何稀釋劑。稀釋劑的實例包括:葡萄糖、果糖、 乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、麥芽醇、異麥芽醇、木糖醇和其組合。優(yōu)選地,稀釋劑可為異麥 芽醇、乳糖或其混合物。稀釋劑的量可在泡騰層總重的40~80%的范圍,但不限于此。
[0025] 碳酸鹽可為與人體內(nèi)的有機酸反應(yīng)產(chǎn)生C02氣體的任何碳酸鹽。例如,碳酸鹽可 為選自下組的至少一種:碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銨和碳酸鎂;優(yōu)選碳酸氫 鈉。此外,有機酸可為選自下組的至少一種:抗環(huán)血酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸和富 馬酸;優(yōu)選梓檬酸。使用的碳酸鹽的量可為泡騰層總重的〇. 5~30wt%,優(yōu)選1~20wt%, 更優(yōu)選1~1