一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合 物及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢哌酮為國(guó)家基本藥物，屬于0-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，抗菌譜廣，可用于敏感產(chǎn)酶 菌引起的各種感染的治療，對(duì)流感桿菌、腦膜炎球菌引起的腦內(nèi)感染也有較好的療效。然 而，頭孢哌酮易被內(nèi)酰胺酶破壞，失去藥效。目前，為了抑制此類(lèi)酶對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)抗 生素的作用，除了開(kāi)發(fā)能抵抗酶水解的內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素外，還發(fā)展了 內(nèi)酰胺酶抑制 劑與0-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的藥物組合物。酶抑制劑與0-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的組合不但增強(qiáng) 了抗生素的活性，還增大了其抗菌譜，提高了對(duì)感染的治療效果。他唑巴坦為一種不可逆競(jìng) 爭(zhēng)型的0 _內(nèi)酰胺酶抑制劑，其自身無(wú)抗菌活性，但具有強(qiáng)效的抑酶作用，與頭孢哌酮合用 可增強(qiáng)其藥效并延長(zhǎng)其作用時(shí)間，有明顯的協(xié)同作用。
[0003] 由于頭孢哌酮與他唑巴坦的水溶性差，臨床一般使用的是其鈉鹽，通常將頭孢哌 酮和他唑巴坦與碳酸氫鈉成鹽，而多數(shù)工藝均忽略了其成鹽過(guò)程中產(chǎn)生的0) 2對(duì)溶液的pH 值影響，進(jìn)而對(duì)有關(guān)物質(zhì)等產(chǎn)生影響。
[0004] 專(zhuān)利CN102274233公開(kāi)發(fā)明了一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，將頭孢哌 酮鈉、他唑巴坦鈉及其他輔料以一定比例進(jìn)行混粉，再分裝，但其在整個(gè)加工工藝中并未對(duì) 混粉的均一性進(jìn)行控制和說(shuō)明，存在混粉不均勻進(jìn)而影響藥效的風(fēng)險(xiǎn)。
[0005] 專(zhuān)利CN101632677A公開(kāi)了一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物混懸粉針劑及 其新應(yīng)用。專(zhuān)利公開(kāi)了該藥物組合物在膀胱炎的新應(yīng)用，但其將藥物組合物制備成乳劑的 過(guò)程中，采用了 70°C的水浴加熱攪拌溶解，并在70~90°C下進(jìn)行剪切攪拌，再進(jìn)行高壓均 質(zhì)，整個(gè)過(guò)程并未對(duì)藥物組合物進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù)。而在高溫下，抗生素類(lèi)藥物極不穩(wěn)定，聚 合物及其他雜質(zhì)會(huì)增加，存在用藥安全性的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，攪拌溶解、剪切過(guò)程還會(huì)激起漩渦， 增加藥物溶液與氧氣接觸的機(jī)會(huì)，并增加藥物溶液中的溶解氧，而頭孢哌酮鈉對(duì)氧氣不穩(wěn) 定，該操作容易導(dǎo)致主成分含量減少，藥效降低。
[0006] 專(zhuān)利CN102512374A公布了一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的制備工藝，其中 描述了膠塞等包裝材料清洗降溫至60°C后出料，但并未對(duì)分裝時(shí)注射劑瓶、膠塞的溫度 進(jìn)行控制，而生產(chǎn)上注射劑瓶和膠塞使用前經(jīng)過(guò)清洗、滅菌、干燥后，分裝時(shí)的溫度一般在 40~50°C，在此溫度下，頭孢哌酮鈉極不穩(wěn)定，易產(chǎn)生聚合物及其他雜質(zhì)，且主成分會(huì)隨著溫 度升高而不斷降解。
[0007] 專(zhuān)利CN104013629A公開(kāi)發(fā)明了頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的復(fù)方藥物組合物及其制 備工藝，提出制備將頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉等原輔料加入注射用水中，溶解完全，并未對(duì) 溶解時(shí)的注射用水的溫度進(jìn)行說(shuō)明。而在普通注射液生產(chǎn)時(shí)，注射用水從制水間輸送到配 液罐時(shí)的溫度通常在70~90°C左右，由于抗生素類(lèi)物質(zhì)對(duì)高溫不穩(wěn)定，易產(chǎn)生聚合物，若將 抗生素類(lèi)原料直接加入注射用水中，存在聚合物增加的風(fēng)險(xiǎn)。
[0008]多年來(lái)臨床研宄已證明，抗生素較易發(fā)生速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。而在內(nèi)酰胺類(lèi)抗 身素所致的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)中，藥物中存在的高分子聚合物才是引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的真 正過(guò)敏源，因此嚴(yán)格控制抗生素中高分子聚合物的含量具有重要的意義。
[0009] 抗生素中高分子聚合物主要分為外源性和內(nèi)源性?xún)煞N，外源性雜質(zhì)包括多肽、蛋 白、多糖等雜質(zhì)，或抗生素和蛋白、多肽、多糖等的結(jié)合物，它一般來(lái)源于發(fā)酵工藝。內(nèi)源性 雜質(zhì)指抗生素藥物自身聚合而形成的聚合物，此類(lèi)聚合物可來(lái)自生產(chǎn)過(guò)程，又在儲(chǔ)存過(guò)程 中產(chǎn)生，甚至用藥時(shí)也會(huì)產(chǎn)生。對(duì)于現(xiàn)在的生產(chǎn)工藝來(lái)說(shuō)，外源性高分子雜質(zhì)已經(jīng)較少產(chǎn) 生，而對(duì)內(nèi)源性聚合物的控制才是當(dāng)前抗生素高分子雜質(zhì)質(zhì)量控制的重點(diǎn)，控制高分子聚 合物含量，可以保證臨床用藥的安全性和有效性。
[0010] 鑒于以上問(wèn)題，急需研宄一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備工 藝，從而解決現(xiàn)有技術(shù)中產(chǎn)生聚合物及其他雜質(zhì)、活性成分在制備過(guò)程中易氧化、藥物組合 物混合不均勻等問(wèn)題，提高所得注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的臨床用藥安全 性和有效性，減少過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合 物及其制備工藝。該藥物組合物增加了臨床安全性，減少了過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量 得到保證。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備工藝，該工藝簡(jiǎn)單，節(jié)省了成本，還可有效 提高藥物組合物混合的均勻度，有效降低制備過(guò)程中聚合物的產(chǎn)生，防止了分裝過(guò)程中因 高溫而產(chǎn)生的聚合物及其他雜質(zhì)，同時(shí)還減少活性成分在制備過(guò)程中的氧化。
[0012] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，包 括頭孢哌酮、他唑巴坦、碳酸氫鈉，三者的重量比為：8:2:1. 52-1.68。
[0013] 本發(fā)明還提供了一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備工藝，其具 體步驟為：（1)用碳酸氫鈉成鹽，制備頭孢哌酮鈉溶液； (2) 用碳酸氫鈉成鹽，制備他唑巴坦鈉溶液； (3) 將步驟（1)及步驟（2)中所得溶液在充氮?dú)鈼l件下混合均勻，加注射用水至全量得 到頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物溶液； (4) 濾過(guò)脫炭； (5) 將步驟（4)所得溶液冷凍干燥，無(wú)菌粉碎； (6) 注射劑瓶、膠塞清洗，滅菌，干燥后降溫，同時(shí)將注射劑瓶倒置進(jìn)行充氮?dú)?，使殘?氧控制在5%以下； (7) 無(wú)菌分裝，得粉針劑； (8) 全檢、貼簽、包裝、入庫(kù)。
[0014] 其中，所述步驟（1)的頭孢哌酮鈉溶液制備方法為：量取適量的注射用水，冷卻降 溫至6°C，超聲，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，加入處方量的頭孢哌酮，加入碳酸氫鈉， 間歇超聲，同時(shí)檢測(cè)溶液pH值。
[0015] 所述步驟（2)的他唑巴坦鈉溶液制備方法為：量取適量的注射用水，冷卻降溫至 6°C，超聲，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，加入處方量的他唑巴坦，加入碳酸氫鈉，間歇 超聲，同時(shí)檢測(cè)溶液pH值。
[0016] 所述步驟（3)加注射用水至全量后，進(jìn)一步包括如下步驟：加入料液體積0. 1% (W/ V)的活性炭，攪拌吸附30min。
[0017] 所述步驟（4)濾過(guò)脫炭后進(jìn)一步包括：用0. 22 ym無(wú)菌微孔濾芯精濾步驟。
[0018] 首先，本發(fā)明中，經(jīng)過(guò)發(fā)明人多次試驗(yàn)得出，步驟（1)中所述碳酸氫鈉與頭孢 哌酮兩者重量比為9. 88-10. 92:80,步驟（2)中所述碳酸氫鈉與他唑巴坦兩者重量比為 5. 32-5. 88:20〇
[0019] 本發(fā)明中，為了有效降低制備過(guò)程中聚合物和其他雜質(zhì)的產(chǎn)生，在加料前，應(yīng)先將 步驟（1)和步驟（2)中的注射用水冷卻降溫至6°C。
[0020] 本發(fā)明步驟（1)和步驟（2)中，對(duì)注射用水進(jìn)行超聲處理，可以快速除去水中溶解 的氧，從而控制注射用水中溶解氧在2ppm以下，減少活性成分在制備過(guò)程中的氧化；在加 入物料后進(jìn)行間歇超聲，可加速藥物的溶解并有效除去成鹽過(guò)程中產(chǎn)生的C0 2，以維持藥液 穩(wěn)定的pH值，并保證步驟（1)中所述pH為5. 5-6. 0,步驟（2)中所述pH為5. 7-6. 3 ;另外， 適當(dāng)?shù)某曁幚磉€可使已產(chǎn)生的聚合物解聚，降低產(chǎn)品聚合物濃度，減小發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的 風(fēng)險(xiǎn)