一種氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鍵合藥技術(shù)領(lǐng)域,尤其涉及一種氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合 藥及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硼替佐米,是一種雙胍基硼酸鹽類似物,商品名為萬珂(Velcade),是第一個進入 臨床應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑,可用于多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤的治療。硼替佐米主要 通過選擇性地與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結(jié)合,最終可阻斷大量調(diào)節(jié)蛋白的降解,引起 細胞內(nèi)信號系統(tǒng)的紊亂和超負荷,導(dǎo)致細胞生長的抑制,最終使腫瘤進展過程延緩甚至停 滯。近年來研宄表明,硼替佐米對實體瘤也有良好到的療效,能夠克服化療的耐藥性。
[0003] 阿霉素,又名羥基紅比霉素,是一種蒽環(huán)抗生素類高效廣譜的抗腫瘤藥物,為細胞 周期非特異性藥且對S期作用最強。阿霉素被認為是一種強有力的臨床化療藥物,主要治 療肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲狀腺癌等實體腫瘤。
[0004]目前,臨床上硼替佐米和阿霉素的化療都主要通過靜脈方式給藥,然而靜脈給藥 后藥物迅速分布全身,加之硼替佐米和阿霉素的半衰期較短,且缺少對腫瘤組織的靶向識 別能力,因此能達到腫瘤部位并發(fā)揮療效的硼替佐米或阿霉素的比例很低,致使其生物利 用度不高,效率低下,臨床上為了維持藥效只能頻繁給藥,致使副作用嚴重。對于硼替佐米, 常見的副作用有胃腸道反應(yīng)(腹瀉、嘔吐、便秘)、周圍神經(jīng)發(fā)炎、發(fā)熱,血液學(xué)毒性等;而阿 霉素對身體的正常組織和器官特別是心臟、腎臟造成較大的毒副作用。
[0005] 為解決上述問題,對硼替佐米和阿霉素新劑型的開發(fā)一直是研發(fā)的熱點,化學(xué)鍵 合藥物由于藥物包載方式穩(wěn)定、藥物釋放過程持續(xù)、長久,從而獲得了較為廣泛的關(guān)注。
[0006]
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 有鑒于此,本發(fā)明的目的在于提供一種氧化葡聚糖_硼替佐米-阿霉素鍵合藥及 其制備方法,本發(fā)明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥具有較好的pH值響應(yīng) 性,在較低pH值條件下能夠快速釋放藥物。
[0008] 本發(fā)明提供了一種氧化葡聚糖-硼替佐米_阿霉素鍵合藥,具有式I所示的結(jié)構(gòu):
[0009]
[0010]式I中,1 彡n彡 6170。
[0011] 優(yōu)選的,所述式I中,100彡n彡3000。
[0012] 本發(fā)明提供了一種氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥的制備方法,包括:
[0013] 將氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米進行反應(yīng),得到具有式I所示結(jié)構(gòu)的氧化葡聚 糖-硼替佐米_阿霉素鍵合藥:
[0014]
[0015]式I中,1 彡n彡 6170 ;
[0016] 所述氧化葡聚糖具有式II所示的結(jié)構(gòu):
[0017]
[0018]式II中,1 彡n彡 6170。
[0019] 優(yōu)選的,將氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米在溶劑中進行反應(yīng),得到具有式I所示 結(jié)構(gòu)的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥。
[0020] 優(yōu)選的,將氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米在分子篩中進行反應(yīng),得到具有式I所 示結(jié)構(gòu)的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥。
[0021] 優(yōu)選的,所述反應(yīng)的溫度為40 °C~75°C;
[0022] 所述反應(yīng)的時間為6小時~60小時。
[0023] 優(yōu)選的,所述硼替佐米和氧化葡聚糖的摩爾比為(0. 01~1) : 1 ;
[0024] 所述阿霉素與氧化葡聚糖的摩爾比為(0.01~1):1。
[0025] 優(yōu)選的,所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反應(yīng)完成后還包括:
[0026] 將得到的反應(yīng)產(chǎn)物依次進行過濾和沉淀,得到氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵 合藥。
[0027] 優(yōu)選的,所述過濾的方法為濾膜過濾。
[0028] 優(yōu)選的,所述沉淀的試劑為醇類化合物。
[0029] 本發(fā)明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥以及提供的方法制備得到的 氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥中含有氧化葡聚糖、硼替佐米和阿霉素,氧化葡聚糖 和硼替佐米通過硼酯鍵相連,氧化葡聚糖和阿霉素通過肟鍵相連,使本發(fā)明提供的鍵合藥 在腫瘤組織或細胞內(nèi)較低pH值條件下可以快速釋放硼替佐米和阿霉素,從而增強藥效,達 到理想的治療效果。實驗結(jié)果表明,本發(fā)明提供的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥 具有較好的pH響應(yīng)性,在較低pH值條件下能夠快速釋放藥物。
[0030] 此外,由于氧化葡聚糖具有良好的生物活性和生物相容性,使本發(fā)明提供的鍵合 藥也具有良好的生物活性和生物相容性。
【附圖說明】
[0031] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案,下面將對實施例或現(xiàn) 有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹,顯而易見地,下面描述中的附圖僅僅是本 發(fā)明的實施例,對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講,在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下,還可以根據(jù) 提供的附圖獲得其他的附圖。
[0032] 圖1為本發(fā)明實施例1制備得到的氧化葡聚糖-硼替佐米_阿霉素鍵合藥的紅外 吸收圖譜;
[0033]圖2為本發(fā)明實施例1制備得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥的核磁 共振氫譜圖;
[0034] 圖3為本發(fā)明實施例1制備得到的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥在不同 pH條件下藥物釋放曲線圖。
【具體實施方式】
[0035] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中的附圖,對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完 整地描述,顯然,所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例,而不是全部的實施例?;?本發(fā)明中的實施例,本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他 實施例,都屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0036] 本發(fā)明提供了一種氧化葡聚糖-硼替佐米_阿霉素鍵合藥,具有式I所示的結(jié)構(gòu):
[0037]
[0038] 式I中,1 彡n彡 6170。
[0039] 在本發(fā)明中,式I中,6170。在本發(fā)明的實施例中,2 3000;在其他 的實施例中,4 <n< 2000 ;在另外的實施例中,5 <n< 1000。
[0040] 本發(fā)明提供了一種氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合藥的制備方法,包括:
[0041] 將氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米進行反應(yīng),得到具有式I所示結(jié)構(gòu)的氧化葡聚 糖-硼替佐米_阿霉素鍵合藥:
[0042]
[0043] 式I中,1 彡n彡 6170 ;
[0044] 所述氧化葡聚糖具有式II所示的結(jié)構(gòu):
[0045]
[0046] 式II中,1 彡n彡 6170。
[0047] 本發(fā)明將氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米進行反應(yīng),得到具有式I所示結(jié)構(gòu)的氧 化葡聚糖-硼替佐米_阿霉素鍵合藥。在本發(fā)明的實施例中,可以將氧化葡聚糖、阿霉素和 硼替佐米在溶劑中進行反應(yīng),得到具有式I所示結(jié)構(gòu)的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵 合藥。在本發(fā)明的其他實施例中,可以將硼替佐米和阿霉素在溶劑中混合,將得到的混合溶 液與氧化葡聚糖進行反應(yīng),得到具有式I所示結(jié)構(gòu)的氧化葡聚糖-硼替佐米-阿霉素鍵合 藥。
[0048] 在本發(fā)明的實施例中,所述溶劑可以為二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺;優(yōu)選為 二甲基亞砜。在本發(fā)明的實施例中,所述硼替佐米和阿霉素的總質(zhì)量與溶劑的體積比例為 (0.Olg~lg) :5mL;在其它的實施例中,所述硼替佐米和阿霉素的總質(zhì)量與溶劑的體積比 例為(〇.lg~〇. 8g) :5mL;在另外的實施中,所述硼替佐米和阿霉素的總質(zhì)量與溶劑的體積 比例為(〇? 3g~0? 6g) :5mL。
[0049] 在本發(fā)明的實施例中,所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反應(yīng)的時間可以為6 小時~60小時;在其他的實施例中,所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反應(yīng)的時間可以 為10小時~30小時;在另外的實施例中,所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反應(yīng)的時間 可以為18小時~24小時。
[0050] 在本發(fā)明的實施例中,所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反應(yīng)的溫度可以為 40°C~75°C;在其他的實施例中,所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反應(yīng)的溫度可以為 50°C~70°C;在另外的實施例中,所述氧化葡聚糖、阿霉素和硼替佐米反應(yīng)的溫度可以為 55°C~65°C。
[0051] 在本發(fā)明的實施例中,所述阿霉素與氧化葡聚糖的摩爾比為(0.01~1) :1 ;在其 他的實施例中,所述阿霉素與氧化葡聚糖的摩爾比為(0.01~0.5): 1 ;在另外的實施例中, 所述阿霉素與氧化葡聚糖的摩爾比為(〇. 02~0. 06) : 1。在本發(fā)明的實