替格瑞洛口服自微乳組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替格瑞洛的口服自微乳組合物及其制備方 法。即通過制備自微乳制劑來提高替格瑞洛的溶解度和生物利用度。
【背景技術(shù)】：
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor)，又名替卡格雷，是一種新型的小分子口服抗血小板藥。 它的化學(xué)名為（lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙氨基]-5-(硫丙 基）-311-[1，2,3]三唑[4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）環(huán)戊烷-1，2-二醇 ；其結(jié) 構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 替格瑞洛化學(xué)結(jié)構(gòu)式
[0005] 近年來，全世界范圍內(nèi)的心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率都在逐年增高。據(jù)世界衛(wèi) 生組織（WHO) 2007年統(tǒng)計(jì)結(jié)果，全球每年平均有1700萬人被心腦血管疾病奪走生命，占世 界總死亡人數(shù)的30%，已超過腫瘤、傳染病、呼吸系統(tǒng)疾病等造成的死亡。血栓性疾病是一 種血管內(nèi)腔狹窄與閉塞引發(fā)的常見心腦血管病，通常表現(xiàn)為心肌梗死、腦卒中以及周圍血 管病變。中國(guó)是血栓性疾病高發(fā)國(guó)家，每年以血栓栓塞為主要表現(xiàn)的腦卒中和心肌梗死所 導(dǎo)致的死亡人數(shù)為260萬，平均每12秒就有1人死亡；每年由高血壓引致的腦血栓（主要 是缺血性中風(fēng)）患者多達(dá)120萬人，存活者中有75%的患者因病致殘，其中40%以上為重 度致殘，嚴(yán)重地影響了生存質(zhì)量。
[0006] 急性冠脈綜合征（ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完 全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，屬于一種血栓性疾病。對(duì)于ACS的治療， 通常采用抗血栓藥。目前，臨床上使用的抗血栓藥按其作用機(jī)制可以分為：抗血小板藥，抗 凝血藥及溶栓藥。臨床常用的抗血小板藥包括：環(huán)氧化酶抑制劑、ADP(P2Y12)受體拮抗劑、 GP IIb / IIIa受體拮抗劑等。
[0007] 替格瑞洛是一種選擇性的ADP(P2Y12)受體拮抗劑，它能可逆性地作用于血管平 滑肌細(xì)胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對(duì)二磷酸腺苷（ADP)引起的血小板聚集有明顯的抑制 作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。由于替格瑞洛的抗血小 板作用是可逆的，因此尤其適用于那些需在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人。
[0008] 替格瑞洛是由英國(guó)阿斯利康公司研制開發(fā)的，商品名為貝林達(dá)（Brilinta)，于 2011年7月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于急性冠脈綜合征（ACS)，以減少心血管相關(guān)事件發(fā)作 風(fēng)險(xiǎn)。上市后，替格瑞洛被眾多國(guó)際治療指南推薦用于ACS的治療。2012年12月，替格瑞 洛獲準(zhǔn)在中國(guó)正式上市。
[0009] 替格瑞洛目前批準(zhǔn)上市的劑型為普通片劑。由于替格瑞洛的溶解度極低，通過生 物膜的滲透性也很低，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS)中的IV類藥物，因此其口服給藥的 生物利用度很低。為使替格瑞洛在人體內(nèi)達(dá)到有效治療濃度而發(fā)揮理想的治療作用，就需 要給予很大的劑量，因此，目前上市的替格瑞洛片的劑量高達(dá)90mg。即便采用了較高的劑 量，由于生物利用度低，吸收不完全，個(gè)體差異大，也容易導(dǎo)致給藥方案的失敗，或產(chǎn)生嚴(yán)重 的不良反應(yīng)。此外，由于替格瑞洛原料的合成工藝步驟較多，難度較大，生產(chǎn)成本非常高，劑 量又大，就導(dǎo)致了制劑高昂的成本和售價(jià)，這也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為降低替格瑞洛的 口服給藥劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并大大減輕患者負(fù)擔(dān)，本發(fā)明采用自微乳化技術(shù)， 提供了一種在水性環(huán)境中溶解度高，吸收良好、生物利用度較高的替格瑞洛新劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好、生物利用度高、能夠有效治療急性冠脈綜合 征（ACS)的替格瑞洛自微乳組合物及其制備方法。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：替格瑞洛口服自微乳組合物，其特征是： 所述自微乳組合物由替格瑞洛和輔料組成。
[0012] 以下為上述技術(shù)方案的進(jìn)一步闡述：
[0013] 所述輔料包括以下組分：
[0014] 油相、乳化劑和助乳化劑。
[0015] 所述油相為以下成分中的一種或兩種：
[0016] 油酸乙酯、亞油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蘧酸異丙酯、油酸丁酯、辛酸或癸酸三酰甘 油、油酸或亞油酸或亞麻酸甘油酯。
[0017] 所述乳化劑為以下成分中的一種或兩種：
[0018] 吐溫-80,聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-85、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-8-甘油辛 酸或癸酸酯。
[0019] 所述助乳化劑為以下成分中的一種或兩種：
[0020] 乙醇、丙三醇、聚乙二醇400、二乙二醇單乙基醚。
[0021] 所述自微乳組合物中各成分的重量百分比為：
[0022]
[0023] 所述自微乳組合物中各成分的重量百分比為：
[0024]
[0025] 所述自微乳組合物中各成分的重量百分比為：
[0026]
[0028] 替格瑞洛自微乳組合物的制備方法包括以下步驟：
[0029] a、按照比例精密稱取替格瑞洛、乳化劑、助乳化劑；
[0030] b、將上述稱取的各組分依次加入具塞錐形瓶中，于37°C水浴中加熱，攪拌使混合 均勻；
[0031] c、按照比例精密稱取油相，置錐形瓶?jī)?nèi)，混勻，即得替格瑞洛自微乳組合物，分裝 入適宜容器中，密閉，室溫避光保存。
[0032] 有益效果：
[0033] 本發(fā)明采用以上技術(shù)方案，將替格瑞洛做成自微乳化制劑，在提高替格瑞洛生物 利用度，保持藥物穩(wěn)定性的同時(shí)，也拓寬了藥物的使用人群范圍；將替格瑞洛做成自微乳制 劑后，不僅提高了在胃腸道中難溶解、難吸收藥物的生物利用度，而且降低了替格瑞洛治療 的毒副作用。
[0034] 本發(fā)明的制劑穩(wěn)定性高、生物利用度高、能夠有效地治療急性冠脈綜合征，所以具 有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)推廣價(jià)值。
【附圖說明】：
[0035]圖1為替格瑞洛自微乳組合物再分散性試驗(yàn)粒徑分布圖；
[0036] 圖2為替格瑞洛自微乳組合物大鼠給藥的血漿藥時(shí)曲線圖。
【具體實(shí)施方式】：
[0037] 實(shí)施例1 :替格瑞洛口服自微乳組合物，所述自微乳組合物由替格瑞洛和輔料組 成。
[0038] 所述輔料由油相、乳化劑、助乳化劑組成。
[0039]所述油相由油酸乙酯、亞油酸乙酯組成；
[0040] 所述乳化劑由吐溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油組成；
[0041] 所述助乳化劑為：丙三醇；
[0042] 所述自微乳組合物各成分的重量百分比為：
[0043]
[0044] 替格瑞洛自微乳組合物的制備方法包括以下步驟：
[0045] a、按照比例精密稱取替格瑞洛、乳化劑、助乳化劑；
[0046] b、將上述稱取的各組分依次加入具塞錐形瓶中，于37°C水浴中加熱，攪拌使混合 均勻；
[0047] c、按照比例精密稱取油相，置錐形瓶?jī)?nèi)，混勻，即得替格瑞洛自微乳組合物，分裝 入適宜容器中，密閉，室溫避光保存。
[0048] 對(duì)替格瑞洛自微乳組合物進(jìn)行了再分散性試驗(yàn)，包括以下步驟：
[0049]取制備所得的自微乳組合物，向其中加入20倍量的水，磁力攪拌至分散均勻，以 馬爾文激光粒度儀測(cè)定其粒徑，結(jié)果見圖1。
[0050] 馬爾文激光粒度儀的粒徑分析結(jié)果：
[0051] 由圖1可以看出，替格瑞洛自微乳組合物再分散后測(cè)得的平均粒徑為44. 07nm，粒 徑分布較窄，多分散指數(shù)（PDI=O. 227)較好，符合自微乳給藥系統(tǒng)的要求。
[0052] 為了評(píng)價(jià)替格瑞洛自微乳制劑的體內(nèi)吸收效果，我們進(jìn)行了以市售替格瑞洛片 (90mg /片）為參比制劑的替格瑞洛自微乳制劑的大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。具體實(shí)施方 案如下：將健康雄性SD大鼠平均分為兩組，每組6只，實(shí)驗(yàn)前禁食（不禁水）12h，兩組分別 單劑量灌胃給予市售替格瑞洛片的混懸液（以5%羧甲基纖維素鈉溶液混懸均勻）以及替 格瑞洛自微乳制劑（兩組給藥劑量均相當(dāng)于替格瑞洛7. 2mg ^kgH)。分別于給藥后0. 5、1、 2、3、4、6、8、12、24、36、48小時(shí)眼眶后靜脈叢取血0. 5ml，置于預(yù)先準(zhǔn)備好的肝素鈉抗凝管 中，5000r ? HiirT1離心5min，吸取上清分離血漿，置-40°C冰箱冷凍保存，備用。取上述離心 后得到的上清分離血漿，用叔丁基甲醚沉淀蛋白并提取藥物，取上清液，用氮?dú)獯蹈?，用?醇復(fù)溶，采用HPLC-MS測(cè)定其中替格瑞洛含量，繪制藥時(shí)曲線圖（見圖2)并計(jì)算其相對(duì)生 物相對(duì)利用度。
[0053] 根據(jù)藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)參數(shù)計(jì)算，替格瑞洛自微乳制劑組和混懸液對(duì)照組之間的相對(duì)生 物利用度為197.4%。
[0054] 以上列舉的僅是本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例，從本發(fā)明公開的內(nèi)容推導(dǎo)出的所有變 形，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 替格瑞洛口服自微乳組合物，其特征是：所述自微乳組合物由替格瑞洛、油相、乳 化劑和助乳化劑組成，各成分的重量比為替格瑞洛：油相：乳化劑：助乳化劑=0.5~ 3 : 3 ~18 : 2 ~15 : 1 ~6。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替格瑞洛自微乳組合物，其特征在于， 所述油相選自：肉豆蘧酸異丙酯，亞油酸乙酯，油酸甘油酯； 所述乳化劑選自：聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15,辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80 : 所述助乳化劑選自二乙二醇單乙基醚，聚乙二醇400、丙三醇或乙醇。3. 如權(quán)利要求1所述的替格瑞洛口服自微乳組合物的制備方法，其特征是：所述制備 方法包括以下步驟： a、 按照比例精密稱取替格瑞洛、乳化劑和助乳化劑； b、 將上述稱取的各組分依次加入具塞錐形瓶中，于37°C水浴中加熱，攪拌使混合均 勻； c、 按照比例精密稱取油相，置錐形瓶?jī)?nèi)，混勻，即得替格瑞洛自微乳組合物，分裝入適 宜容器中，密閉，室溫避光保存。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替格瑞洛口服自微乳組合物，該組合物由替格瑞洛和輔料組成，輔料由油相、乳化劑、助乳化劑組成，各成分的重量比為替格瑞洛∶油相∶乳化劑∶助乳化劑=0.5～3∶3～18∶2～15∶1～6。按照比例精密稱取替格瑞洛、乳化劑和助乳化劑，混合均勻后，再按照比例向其中加入油相，混勻，即得替格瑞洛自微乳組合物。該自微乳組合物提高了替格瑞洛的溶解度和生物利用度。
【IPC分類】A61K9/107, A61P7/02, A61P9/10, A61K31/519
【公開號(hào)】CN104971042
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410148236
【發(fā)明人】李桂玲, 丁維明, 侯續(xù)成
【申請(qǐng)人】中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所
【公開日】2015年10月14日
【申請(qǐng)日】2014年4月4日