富馬酸二甲酯腸溶微丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及富馬酸二甲酯腸溶微丸及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸二甲酯用于重癥銀肩病的口服治療，具有免疫調(diào)節(jié)作用，國(guó)外批準(zhǔn)開發(fā)用 于治療多發(fā)性硬化。但該藥口服給藥存在較強(qiáng)的胃腸道反應(yīng)。
[0003] 專利申請(qǐng)CN1323206A公開了含有一種或多種富馬酸二烷基酯（包括富馬酸二甲 酯）的微片劑或丸劑形式的藥學(xué)制劑。該發(fā)明將烷基氫富馬酸酯及二烷基富馬酸酯與適宜 輔料制備成平均直徑為300-2000微米的丸劑大小或微片劑，任選地裝填在膠囊或小藥囊 中獲得口服藥學(xué)制劑。由于相同劑量的腸溶包衣的微型片劑或丸劑分散在胃中，并分批地 進(jìn)入腸道，其中活性成分以更小的劑量被釋放，與常規(guī)腸溶片劑相比，減少了胃腸道的副作 用。但由于微片直徑較大，片重較大，相同藥物量下的微片數(shù)量較少，也會(huì)導(dǎo)致局部藥物濃 度較高。
[0004] 專利申請(qǐng)CN104352441A公開了富馬酸二甲酯腸溶丸劑，將富馬酸二甲酯與輔料 混合，采用擠出滾圓工藝制備微丸，再進(jìn)行腸溶包衣，其腸溶丸釋放度在0.1 N鹽酸-pH 6.8 緩沖液中釋放偏慢，經(jīng)酸中120min后，在pH6. 8緩沖液中5min釋放不足15%。
[0005] 另外，在CN104027311A公開了一種富馬酸二甲酯的腸溶緩釋微丸，將富馬酸二甲 酯與輔料混合，采用擠出滾圓工藝制備微丸，再進(jìn)行腸溶包衣。且其在PH 6. 8緩沖液中Ih 釋放度低于30%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為降低藥物釋放的局部藥物濃度，本發(fā)明制備的腸溶微丸，使相同藥物劑量下的 微丸數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于微片，達(dá)到粒徑更小的微丸在腸道內(nèi)更易于均勻分布，降低藥物對(duì)胃腸 道的刺激。
[0007] 本發(fā)明一方面提供一種富馬酸二甲酯腸溶微丸，由內(nèi)到外依次含有空白丸芯， 包覆在空白丸芯上的活性藥物層，以及隔離層，內(nèi)層腸溶包衣層和外層腸溶包衣層；所述 的空白丸芯、活性藥物層、隔離層、內(nèi)層腸溶包衣層和外層腸溶包衣層的重量比為：1:3~ 9:0. 1 ~0.5:0. 1 ~0.5:0. 2 ~1 ;優(yōu)選重量比為：1:4 ~7.5:0. 1 ~0.5:0. 1 ~0.5:0. 5 ~ 0? 7〇
[0008] 其中活性藥物層以上藥丸芯重量計(jì)，含有富馬酸二甲酯40%~80%、填充劑 5%~40%、粘合劑1%~4%、崩解劑1%~7%和潤(rùn)滑劑1%~7%;優(yōu)選含富馬酸二甲酯 45 %~75 %、填充劑10 %~30 %、粘合劑L 5 %~3. 5 %、崩解劑1 %~5 %和潤(rùn)滑劑1 %~ 3% ;在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中優(yōu)選含富馬酸二甲酯約45%、填充劑約27%、粘合劑約 2%、崩解劑約4%和潤(rùn)滑劑約2% ;在本發(fā)明的另一具體實(shí)施例中優(yōu)選含富馬酸二甲酯約 72%、填充劑約11%、粘合劑約2. 5%、崩解劑約1. 5%和潤(rùn)滑劑約1. 5%。本發(fā)明所述的上 藥丸芯是指在空白丸芯上包覆活性藥物層的丸芯。
[0009] 其中填充劑選自：微晶纖維素、淀粉、乳糖、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物； 優(yōu)選蔗糖和淀粉。
[0010] 其中粘合劑選自：羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素和聚維酮；優(yōu)選羥丙 甲纖維素。
[0011] 其中崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙 纖維素；優(yōu)選羧甲基淀粉鈉。
[0012] 其中潤(rùn)滑劑選自：滑石粉、硬脂酸鎂和二氧化硅；優(yōu)選滑石粉。
[0013] 隔離層含有：滑石粉和任選自羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、羥丙甲纖維素 中的一種或兩種以上的混合物；優(yōu)選滑石粉和羥丙甲纖維素。
[0014] 內(nèi)層腸溶包衣層含有包衣材料、增塑劑、抗粘劑；所述增塑劑選自：聚乙二醇、三 乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯；優(yōu)選檸檬酸三乙酯。所述抗粘劑選自：滑石粉、鈦白粉和二氧 化硅；優(yōu)選滑石粉。所述內(nèi)層包腸溶衣層層的包衣材料為丙烯酸樹脂，優(yōu)選尤特奇L100。
[0015] 外層腸溶包衣層含有包衣材料、增塑劑、抗粘劑；所述增塑劑選自：聚乙二醇、三 乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯；優(yōu)選檸檬酸三乙酯。所述抗粘劑選自：滑石粉、鈦白粉和二氧 化硅；優(yōu)選滑石粉。所述外層腸溶包衣層的包衣材料為丙烯酸樹脂，優(yōu)選尤特奇L30D-55。
[0016] 本發(fā)明所述的富馬酸二甲醋腸溶微丸，其粒徑分布為〇? 7mm~I. 5mm ;優(yōu)選 1.0 mm ~I. 4mm〇
[0017] 本發(fā)明再一方面提供一種富馬酸二甲酯腸溶微丸，由內(nèi)到外依次含有空白丸芯， 包覆在空白丸芯上的活性藥物層，以及隔離層，內(nèi)層腸溶包衣層和外層腸溶包衣層；
[0018] 其中活性藥物層含有：富馬酸二甲酯45%~75%、填充劑10%~30%、粘合劑 1. 5%~3. 5%、崩解劑1 %~5%和潤(rùn)滑劑1 %~3%。
[0019] 其中隔離層含有：羥丙甲纖維素和滑石粉。
[0020] 其中內(nèi)層腸溶包衣層含有：檸檬酸三乙酯、滑石粉；包衣材料選自尤特奇L100。
[0021] 其中外層腸溶包衣層含有：檸檬酸三乙酯、滑石粉；包衣材料選自尤特奇 L30D-55。
[0022] 其中空白丸芯、活性藥物層、隔離層、內(nèi)層腸溶包衣層、外層腸溶包衣層的重量比 為：1:4 ~7. 5: 0? 1 ~0? 5: 0? 1 ~0? 5: 0? 5 ~0? 7。
[0023] 由于在相同藥物劑量下，本發(fā)明的富馬酸二甲酯腸溶微丸數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于微片（如 專利申請(qǐng)CN1323206A)，而粒徑更小的微丸在腸道內(nèi)更易于均勻分布，因此本發(fā)明的微丸降 低了藥物釋放的局部藥物濃度，從而降低藥物對(duì)胃腸道的局部刺激。
[0024] 本發(fā)明另一方面提供一種富馬酸二甲酯腸溶微丸的制備方法，包括以下步驟：
[0025] (1)配制粘合劑溶液；將粘合劑溶液噴于空白丸芯上；將富馬酸二甲醋、填充劑、 崩解劑、潤(rùn)滑劑混合均勻后灑在藥丸上，得到含活性藥物層的藥丸；
[0026] (2)配制隔離層、內(nèi)層腸溶衣層、外層腸溶包衣層包衣液；將步驟（1)藥丸置于流 化床中，分別進(jìn)行隔離層、內(nèi)層腸溶包衣和外層腸溶包衣，制得腸溶包衣小丸；
[0027] (3)將步驟（2)制得的腸溶包衣小丸固化，得富馬酸二甲酯腸溶微丸。
[0028] 優(yōu)選地，所述富馬酸二甲酯腸溶微丸的制備方法包括如下步驟：
[0029] 1)采用空白丸芯上藥法制備上藥丸芯
[0030] 取羧甲淀粉鈉、滑石粉同粉碎過(guò)篩后富馬酸二甲酯、蔗糖粉混合均勻。稱取羥丙基 纖維素（E5)，在40% -60 %乙醇溶液中制備成粘合劑，優(yōu)選為50 %乙醇溶液。將空白糖丸 丸芯填裝于離心造粒機(jī)中，調(diào)整參數(shù)，將粘合劑噴于空白丸芯上，待丸芯濕潤(rùn)后將藥粉灑在 藥丸上，待上藥完成后，將小丸置于烘箱中干燥，篩選適宜粒徑的小丸備用；
[0031] 2)包衣
[0032] 取隔離層、腸溶衣層各原料，配制各層包衣液；將步驟1)篩選后的小丸置于流化 床中，分別進(jìn)行隔離層、內(nèi)層腸溶包衣和外層腸溶包衣，制得腸溶包衣小丸；
[0033] 3)固化
[0034] 將腸溶包衣小丸固化，得富馬酸二甲酯腸溶微丸，所述的固化溫度為40_60°C ;優(yōu) 選 40-50 °C。
[0035] 所述的步驟1)中經(jīng)過(guò)粉碎的原輔料后過(guò)篩，優(yōu)選120目篩網(wǎng)；離心造粒機(jī)主機(jī)參 數(shù)200-500轉(zhuǎn)/分鐘；所述的步驟2)中具體操作方法為，將隔離層和腸溶包衣材料、增塑劑 和抗粘劑溶解分散于溶劑中，分別配制成各層包衣液備用。將篩分后的小丸置于流化床中， 控制物料溫度為30-35°C，進(jìn)行隔離層包衣，將已包隔離層的小丸置于流化床中，進(jìn)行內(nèi)層 腸溶包衣，將已包內(nèi)層腸溶衣層的小丸置于流化床中，進(jìn)行外層腸溶包衣，即得富馬酸二甲 酯腸溶微丸。
[0036] 本發(fā)明的富馬酸二甲酯腸溶微丸的隔離層可有效隔絕藥物與腸溶衣接觸，增加藥 丸表面圓整度和光潔度，降低藥丸不規(guī)則度，有效減少腸溶衣層增重，降低批間溶出差異。 本發(fā)明的兩層腸溶衣可避免活性成分富馬酸二甲酯在胃中釋放，使富馬酸二甲酯在腸中釋 放吸收。
[0037] 同時(shí)，本發(fā)明采用了區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)的制備方法，通過(guò)將含藥層包覆在空白丸芯 上的制備方法使得釋藥層在上藥丸芯中相對(duì)更加集中于丸芯表面，一方面有利于上藥丸芯 干燥、另一方面由于釋藥層的相對(duì)集中，在相同溶出釋放條件下，使得崩解劑和腸溶層增重 降低，有利于腸溶微丸獲得更集中的釋放，從而獲得更好的生物利用度。
[0038] 本發(fā)明還提供了一種富馬酸二甲酯腸溶微丸膠囊，其由上述富馬酸二甲酯腸溶微 丸填充入膠囊殼中制得。
[0039] 本發(fā)明提供的富馬酸二甲酯腸溶微丸及膠囊工藝簡(jiǎn)單，釋放完全且重現(xiàn)性好，胃 腸道刺激小，安全有效。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，均按照常規(guī)方法和條件，或按照 商品說(shuō)明書選擇。如未特別說(shuō)明，所用試劑均為市售購(gòu)得。
[0041] 實(shí)施例1
[0042]富馬酸二甲酯腸溶微丸膠囊組成：
[0043]
[0044]
[0045] 制備工藝：
[0046] (1)稱量粉碎過(guò)篩后的富馬酸二甲酯、蔗糖，及其他輔料（羧甲基淀粉鈉、滑石粉） 在濕法制粒機(jī)中混合。
[0047] (2)將乙醇/水混合均勻（50% )。將羥丙基纖維素溶于上述溶液中，配置成羥丙 基纖維素乙醇溶液作粘合劑。
[0048] (3)開啟離心造粒機(jī)，加入空白丸芯（粒徑0? 6-0. 7mm)，向離心造粒機(jī)料斗中加上 述混合原輔料粉末，同時(shí)向離心造粒機(jī)內(nèi)緩緩噴灑粘合劑，待丸芯微濕后開啟料斗攪拌電 機(jī)，向離心造粒機(jī)內(nèi)輸送粉末。
[0049] (4)輸粉結(jié)束后將上藥丸取出，置于烘箱中40°C干燥，將干燥后小丸用篩網(wǎng)篩分 出在14-20目之間的小丸。
[0050] (5)將羥丙甲纖維素加入熱水中攪拌待冷卻澄清后加入滑石粉制備成隔離液。將 篩分后的小丸置于流化床中，控制物料溫度為30_35°C，進(jìn)行內(nèi)隔離層包衣。包衣結(jié)束后干 燥，將干燥后小丸用篩網(wǎng)篩分出在14-20目之間的小丸。
[0051] (6)將尤特奇L100、枸櫞酸三乙酯及滑石粉溶解分散于乙醇中。將篩分后的小丸 置于流化床中，進(jìn)行內(nèi)層腸溶包衣。包衣結(jié)束后干燥。
[0052] (7)將尤特奇L30D-55水分散體、枸櫞酸三乙酯、吐溫80、及滑石粉分散于水中。將 已包內(nèi)層腸溶衣層的小丸置于流化床中，進(jìn)行外層腸溶包衣。包衣結(jié)束后干燥，將干燥后小 丸用篩網(wǎng)篩分出在14-20目之間的小丸，置于40°C烘箱中固化2小時(shí)。得實(shí)施例1的富馬 酸二甲酯腸溶微丸。
[0053] (8)將所得富馬酸二甲酯腸溶微丸裝入膠囊殼，得實(shí)施例1的富馬酸二甲酯腸溶 微丸膠囊。
[0054] 實(shí)施例2
[0055] 富馬酸二甲酯腸溶微丸組成：
[0056]
[0058] 制備工藝：
[0059] (1)稱量粉碎過(guò)篩后的富馬酸二甲酯、蔗糖或淀粉，及其他輔料（羧甲基淀粉鈉、 滑石粉）在濕法制粒機(jī)中混合。
[0060] (2)將乙醇/水混合均勻（50% )。將羥丙基纖維素溶于上述溶液中，配置成羥丙 基纖維素乙醇溶液作粘合劑。
[0061] (3)開啟離心造粒機(jī)，加入空白