止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物凍干粉針劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物凍干粉針劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸托烷司瓊是選擇性外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺受體拮抗劑，能選 擇地阻斷嘔吐反射中樞，外周神經(jīng)元突觸前5 -羥色胺受體的興奮，作用于傳入中樞神經(jīng)最 后區(qū)的迷走神經(jīng)活動(dòng)的5 -羥色胺受體，可預(yù)防及治療由化療引起的惡心和嘔吐，不引起錐 體外系不良反應(yīng)。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對(duì)鹽酸托烷司瓊的晶型，已經(jīng)有不少研宄，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時(shí)也給制劑的制備帶來(lái)了困難。
[0004] 本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研宄，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸托烷司瓊晶體化 合物，該鹽酸托烷司瓊化合物的純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，為制 劑的制備帶來(lái)了方便，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑，穩(wěn)定性 好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物凍干粉針劑。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物凍干粉針劑，包括鹽酸托烷司瓊和賦形 劑，所述的鹽酸托烷司瓊為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所 不O
[0007] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述組合物由1-3重量份的鹽酸托烷司瓊、15-21重量份 的賦形劑組成。
[0008] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述組合物由3重量份的鹽酸托烷司瓊、18重量份的賦形 劑組成。
[0009] 作為優(yōu)選，所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 取本發(fā)明鹽酸托烷司瓊化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的賦形劑，調(diào)節(jié)PH 值，然后攪拌至pH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為鹽酸托烷司瓊重量的100倍，然后用 活性炭粗濾，依次經(jīng)1. 〇 y m，0? 45 y m，0? 22 y m的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú)菌室，測(cè)定pH 及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至_40°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱， 乳蓋。
[0010] 作為優(yōu)選，所述賦形劑為海藻糖。
[0011] 作為優(yōu)選，所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于-40°c保溫凍干5小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，_20°C保溫凍干18小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥3小時(shí)。
[0012] 作為優(yōu)選，所述調(diào)節(jié)pH為6. 0-8.0。
[0013] 本發(fā)明組合物中的鹽酸托烷司瓊晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸托烷司瓊粗品進(jìn)行研磨，過(guò)60目篩，然后加入到體積為鹽酸托烷司瓊重量 的6倍的去離子水中，130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 90轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為鹽酸托烷司瓊重量的4倍的乙醇，同時(shí)升溫至30°C; (3) 溶液加完后，靜置3小時(shí)，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的體積為鹽酸托烷司 瓊重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的體積比為2: 3, 2h內(nèi)勻速滴加 完畢； (4) 滴加完成后降溫至-5°C，在110轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置Ih析出 晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥獲得鹽酸托烷司瓊晶體。
[0014] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸托烷司瓊新 晶型，該鹽酸托烷司瓊晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有 性質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨 床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性 好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸托烷司瓊晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017] 實(shí)施例1:鹽酸托烷司瓊晶體的制備 (1) 將鹽酸托烷司瓊粗品進(jìn)行研磨，過(guò)60目篩，然后加入到體積為鹽酸托烷司瓊重量 的6倍的去離子水中，130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 90轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為鹽酸托烷司瓊重量的4倍的乙醇，同時(shí)升溫至30°C; (3) 溶液加完后，靜置3小時(shí)，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的體積為鹽酸托烷司 瓊重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的體積比為2: 3, 2h內(nèi)勻速滴加 完畢； (4) 滴加完成后降溫至-5°C，在110轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置Ih析出 晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥獲得鹽酸托烷司瓊晶體。
[0018] 制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示。
[0019] 實(shí)施例2:鹽酸托烷司瓊凍干粉針劑的制備： 處方：以重量份計(jì)，實(shí)施例1制得的鹽酸托烷司瓊晶型化合物3份，海藻糖15份。
[0020] 取本發(fā)明鹽酸托烷司瓊化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的海藻糖，調(diào)節(jié) pH值為6. 0-8. 0,然后攪拌至pH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為鹽酸托烷司瓊重量的 100倍，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0 y m，0. 45 y m，0. 22 y m的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú) 菌室，測(cè)定PH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40°C的凍干箱中，低溫冷凍干 燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0021] 所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于_40°C保溫凍干5小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，_20°C保溫凍干18小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥3小時(shí)。
[0022] 實(shí)施例3:鹽酸托烷司瓊凍干粉針劑的制備： 處方：以重量份計(jì)，實(shí)施例1制得的鹽酸托烷司瓊晶型化合物3份，海藻糖18份。
[0023] 取本發(fā)明鹽酸托烷司瓊化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胩幏搅康暮Ｔ逄?，調(diào)節(jié) pH值為6. 0-8. 0,然后攪拌至pH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為鹽酸托烷司瓊重量的 100倍，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1. 〇 U m，0. 45 y m，0. 22 y m的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú) 菌室，測(cè)定PH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40°C的凍干箱中，低溫冷凍干 燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0024] 所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于_40°C保溫凍干5小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，_20°C保溫凍干18小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥3小時(shí)。
[0025] 實(shí)施例4:鹽酸托烷司瓊凍干粉針劑的制備： 處方：以重量份計(jì)，實(shí)施例1制得的鹽酸托烷司瓊晶型化合物3份，海藻糖21份。
[0026] 取本發(fā)明鹽酸托烷司瓊化合物，用注射用水?dāng)嚢?