維持/改善認(rèn)知功能的組合物及方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一些組合物和/或應(yīng)用該組合物的方法，這些組合物包含一種或多種 B族維生素、磷脂和/或硫辛酸的組合；這些組合物和方法用于維持/改善包括老年人在內(nèi) 的成人的認(rèn)知功能，和/或維持/改善衰老受試者的情緒，和/或降低心血管疾病的風(fēng)險標(biāo) 志物、和/或與衰老相關(guān)的遺傳標(biāo)志物和/或生化標(biāo)志物。這些組合物包括，但不限于膳食 補(bǔ)充劑，例如營養(yǎng)補(bǔ)充劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 整個說明書中的對現(xiàn)有技術(shù)的任何討論并不視為承認(rèn)該現(xiàn)有技術(shù)是廣泛公知的 或是構(gòu)成本領(lǐng)域公知常識的一部分。
[0003] 通常認(rèn)為，認(rèn)知功能的衰退是衰老過程中一個自然組成部分。然而，在人們的總體 健康狀況和預(yù)期壽命增加的前提下，加上工作場所方面日益增長的需求，這些衰老受試者 除了保持體能外，都渴望維持高程度的認(rèn)知功能。
[0004] 發(fā)生認(rèn)知功能衰退的個體可以進(jìn)一步劃分為兩類人群，一類是與年齡相關(guān)的記憶 力喪失人群，從這層意義上來說屬于良性的；另一類人群，他們的記憶力或其它認(rèn)知癥狀為 阿爾茨海默型（Alzheimer's)癡呆或另一類型癡呆（即輕度認(rèn)知障礙，MCI)的首發(fā)臨床表 現(xiàn)。
[0005] 既然MCI被認(rèn)為是阿爾茨海默病的前期階段，因此MCI的治療方法變得舉足輕 重。數(shù)據(jù)顯示，MCI向癡呆的年轉(zhuǎn)化率為10% -15%，其中約80%發(fā)生在隨訪的第6年；不 過還有約5%的MCI人群病情保持穩(wěn)定或恢復(fù)正常（Lovell MA.《阿爾茨海默病雜志》，J Alzheimers Dis. 2010 年；第 19 卷：219 頁）。
[0006] 在未來的30年，阿爾茨海默?。ˋD)的患病率和發(fā)病率預(yù)計將大幅攀升。2010 年，美國有超過500萬的病人受到阿爾茨海默病的影響，到2050年，這一數(shù)字預(yù)計會飆升到 1600萬，美國每年用于此病的費用已超過1400億美元。就全球范圍來說，估計3560萬人口 患有癡呆，2030年這一數(shù)字會達(dá)到6570萬，2050年會達(dá)到1億1540萬（Weiner MW等.《阿 爾茨海默病與癡呆》，Alzheimers Dement. 2010年；第6卷：202-211頁）。在澳大利亞，到 2020年將會有75, 000所謂的嬰兒潮一代人患有癡呆，而且到2030年，癡呆的醫(yī)療花費會排 到醫(yī)療保健和居家護(hù)理費用的第三位；如果沒有新的癡呆治療藥物出現(xiàn)，預(yù)計到2050年將 會有95萬人口患上癡呆癥（澳大利亞經(jīng)濟(jì)報告，Access Economics report - "2011-2050 年全澳大利亞的癡呆癥分析報告"，'Dementia across Australia:2011_2050'，2011年9 月9日）。因此，阿爾茨海默病和癡呆癥的現(xiàn)狀不僅帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)，而且這 些負(fù)擔(dān)預(yù)計也將會大大增加。
[0007] 認(rèn)知衰退、出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙（MCI)并發(fā)展為阿爾茨海默?。ˋD)的病因?qū)W是復(fù)雜 的、多方面的，到現(xiàn)在還沒有完全搞清楚。許多危險因素被認(rèn)為在阿爾茨海默病的發(fā)病中起 到了重要作用，便是對以上這種說法的有力證明（參見表1 ;Smith AD.《食品和營養(yǎng)學(xué)報》， Food Nutr Bull. 2008 年；29 卷：增刊 S143-S172 頁）。
[0008] -般認(rèn)為，氧化損傷的累積可能始于癥狀出現(xiàn)前階段，即MCI，而且發(fā)展為阿爾 茨海默病可能與抗氧化防御能力的缺失相關(guān)（Baldeiras I等.《阿爾茨海默病雜志》，J Alzheimers Dis. 2010年）。活性氧組分和活性氮組分（R0S和RNS)是在正常代謝中形成 的，在病理情況下含量會增高，從而造成蛋白質(zhì)中氨基酸殘基的氧化，形成蛋白羰基。在一 項研宄中，總體氧化應(yīng)激檢測顯示，MCI患者頂下小葉（IPL)的蛋白羰基水平顯著高于臨床 前期AD患者（和對照人群），盡管他們的神經(jīng)病理學(xué)的水平相同（Aluise⑶，等.《阿爾 茨海默病雜志》，J Alzheimers Dis. 2010年）。
[0009] 基于群體的研宄還表明，2型糖尿病患者罹患認(rèn)知損害、癡呆和神經(jīng)退行性疾病的 危險性增高，甚至在非糖尿病人群，葡萄糖代謝失調(diào)也被看作是認(rèn)知損害的一個先兆（例 如，Whitmer RA?《最新神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)科學(xué)報告》，Curr Neurol Neurosci Rep. 2007年； 第7卷：373-380頁）。葡萄糖或胰島素代謝異常可以反映在糖基化終末產(chǎn)物的形成方面， 這些產(chǎn)物可能對大腦造成生理性影響。胰島素是一種在大腦中作用強(qiáng)大的激素，也可能對 認(rèn)知功能發(fā)揮潛在的有益和保護(hù)作用。胰島素抵抗指的是靶組織對于胰島素產(chǎn)生的有利作 用的敏感性降低，它與多種可能影響認(rèn)知和增加癡呆危險性的慢性疾病有關(guān)。隨著胰島素 抵抗相關(guān)疾病達(dá)到了流行的程度，阿爾茨海默病和其它認(rèn)知障礙的發(fā)病率將會繼續(xù)呈指數(shù) 增加。 表1. 一些假定的阿爾茨海默病非遺傳性危險因素


注釋： a. 除非特別指明，此處的危險因素是根據(jù)觀察性流行病學(xué)而定義的，而且，如果已有研 宄表明這種危險因素與阿爾茨海默型癡呆（DAT)或阿爾茨海默病有關(guān)且獨立于其它的危 險因素，則將其歸于此列表內(nèi)。 b. 除非另有說明，診斷方法按照一種標(biāo)準(zhǔn)的臨床操作程序。 c. 此處給出的參考文獻(xiàn)不一定是首次報道，而只是為了提供文獻(xiàn)的切入點。
[0010]盡管許多研宄曾試圖確定形成MCI以及進(jìn)展為AD的根本原因，但目前現(xiàn)有的可供 AD人群選擇的治療方案非常少，而且這些現(xiàn)有的治療方案只是短期有效，而效果并不明顯。 這些治療方法專注的治療靶點很窄，比如抗膽堿酯酶抑制劑（例如，多奈哌齊）。這些藥物 價格非常昂貴，而且在澳大利亞，只有經(jīng)過醫(yī)療審批之后才能使用。因此，以當(dāng)前的技術(shù)來 說，AD或MCI患者的治療被認(rèn)為很困難。
[0011] 為了提高生活質(zhì)量以及有可能延緩MCI和AD的發(fā)病，需要改善健康老年人或衰老 人群的認(rèn)知能力，或延緩他們認(rèn)知功能的衰退。服用可當(dāng)作膳食補(bǔ)充劑的營養(yǎng)補(bǔ)充劑或組 合物，也代表了有吸引力的、經(jīng)濟(jì)有效的替代方法。
[0012] 一些臨床研宄曾嘗試應(yīng)用B族維生素來延緩認(rèn)知功能的衰退。為什么研宄人員致 力于這種研宄呢？其中一個原因是，服用B族維生素（即葉酸、維生素B6和維生素B12)能 以低廉的成本降低血中同型半胱氨酸（Hey)。
[0013] 截止2008年，據(jù)估計已經(jīng)有多達(dá)77項、超過34, 000名受試者參與的橫向研宄，以 及33項、超過12, 000名受試者參與的前瞻性研宄表明了認(rèn)知缺陷或癡呆與Hcy和/或B 族維生素營養(yǎng)狀況之間的關(guān)聯(lián)（Smith AD?《食品和營養(yǎng)學(xué)報》，F(xiàn)ood Nutr Bull. 2008年； 29 卷：增刊 S143-S172 頁）。
[0014] 盡管同型半胱氨酸（Hcy)水平的升高與多種疾病狀態(tài)（例如中風(fēng)、心臟病和阿爾 茨海默病）存在關(guān)聯(lián)，但是干預(yù)性臨床試驗的結(jié)果還不盡如人意。2010年，牛津大學(xué)記憶 和衰老調(diào)查牛津項目（OPTIMA)公布了一項研宄，結(jié)果表明"患有輕度認(rèn)知障礙的老年人服 用降低同型半胱氨酸的B族維生素能延緩腦萎縮的加速。"（Smith AD等.《公共科學(xué)圖書 館?綜合》.PLoS ONE. 2010年第5卷）。相反，另一項研宄中，140名患有輕度到中度阿爾 茨海默病或血管性癡呆的受試者隨機(jī)分為3組，分別服用Img甲鈷胺、5mg葉酸或安慰劑，每 天1次，持續(xù)24個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對總體認(rèn)知減退沒有影響（Kwok T等.《臨床營養(yǎng)》，Clin Nutr. 2011 年；30 卷：297-302 頁）。
[0015] 2012年發(fā)表的一篇論文，是基于隨機(jī)對照試驗"降低同型半胱氨酸治療對認(rèn)知功 能的影響"而進(jìn)行的一項系統(tǒng)評價和薈萃分析（meta-analysis)，作者下結(jié)論說"不論是 對于存在還是不存在認(rèn)知障礙的人群，單獨補(bǔ)充維生素B12、B6和葉酸或者聯(lián)合補(bǔ)充都沒 有出現(xiàn)認(rèn)知功能的改善。"（Ford AH和Almeida OP?《阿爾茨海默病雜志》，J Alzheimers Dis. 2012 年；29 卷：133-149 頁）。
[0016]為了避免MCI或AD的發(fā)病，MCI、AD或健康老年人群仍然需要安全、廉價和有效的 治療方法，比如有效的營養(yǎng)補(bǔ)充劑或膳食補(bǔ)充劑，用來保持或改善認(rèn)知能力或延緩認(rèn)知功 能的衰退。
[0017] 本發(fā)明的目的是為了克服或改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)中治療方法的至少一種缺陷，或者是為 了提供一種有價值的替代方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 在第一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含有效劑量的下列物質(zhì)的組合： (i ) 一種或多種B族維生素，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或 這些物質(zhì)的來源；以及 (ii)磷脂酰絲氨酸，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或這些物質(zhì) 的來源； 和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或這些物質(zhì)的來 源， 該組合物用于維持/改善成年人群的認(rèn)知功能和/或延緩年齡相關(guān)的認(rèn)知功能衰退。
[0019] 在第二方面，本發(fā)明提供了一種維持/改善成年人群的認(rèn)知功能和/或延緩年齡 相關(guān)的認(rèn)知功能衰退的方法，包括服用下列物質(zhì)的組合： (i ) 一種或多種B族維生素，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或 這些物質(zhì)的來源；以及 (ii)磷脂酰絲氨酸，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或這些物質(zhì) 的來源； 和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或這些物質(zhì)的來 源， 服用一定劑量并持續(xù)一定時間使其足以維持/改善所述成年人群的認(rèn)知功能和/或延 緩年齡相關(guān)的認(rèn)知功能發(fā)退。
[0020] 在第三方面，本發(fā)明提供了有效劑量的下列物質(zhì)組合的應(yīng)用： (i ) 一種或多種B族維生素，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或 這些物質(zhì)的來源；以及 (ii)磷脂酰絲氨酸，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或這些物質(zhì) 的來源； 和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或這些物質(zhì)的來 源， 所述有效劑量的組合用于維持/改善成年人群的認(rèn)知功能和/或延緩年齡相關(guān)的認(rèn)知 功能衰退。
[0021] 在第四方面，本發(fā)明提供了有效劑量的下列物質(zhì)的組合： (i ) 一種或多種B族維生素，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或 這些物質(zhì)的來源；以及 (ii )磷脂酰絲氨酸，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或這些物質(zhì) 的來源； 和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或鹽，或這些物質(zhì)的組合，和/或這些物質(zhì)的來 源， 在制備用于維持/改善成年人群的認(rèn)知功能和/或延緩年齡相關(guān)的認(rèn)知功能衰退的藥 物、飲食/營養(yǎng)補(bǔ)充劑、或營養(yǎng)食品中的應(yīng)用。
[0022] 本說明書描述的每一個方面和/或每一個實施例都涉及許多不同的成年受試者。 這些成年受試者的年齡可能會有所不同。成年受試者可能會包括生物學(xué)上的成年人，比如 那些已經(jīng)度過了青春期的受試者；還可能包括大約10歲以上的所有受試者，比如大約10歲 到95歲。通常，成年受試者指的是18歲以上的受試者，比如18歲到95歲。例如，成年受 試者可能會介于大約18歲到90歲之間，或大約20歲到90歲之間，或大約25歲到90歲之 間，或大約30歲到90歲之間，或大約35歲到90歲之間，或大約40歲到90歲之間，或大約 45歲到90歲之間，或大約50歲到90歲之間，或大約55歲到90歲之間，或大約60歲到90 歲之間，或大約65歲到90歲之間，或大約70歲到90歲之間，或大約75歲到90歲之間，或 大約80歲到90歲之間，或大約85歲到90歲之間，或大約18歲到85歲之間，或大約18歲 到80歲之間，或大約18歲到75歲之間，或大約18歲到70歲之間，或大約18歲到65歲之 間，或大約18歲到60歲之間，或大約18歲到55歲之間，或大約18歲到50歲之間，或大約 18歲到45歲之間，或大約18歲到40歲之間，或大約18歲到30歲之間，或大約18歲到25 歲之間，或大約25歲到30歲之間，或大約30歲到35歲之間，或大約35歲到40歲之間，或 大約40歲到45歲之間，或大約45歲到50歲之間，或大約50歲到55歲之間，或大約55歲 到60歲之間，或大約60歲到65歲之間，或大約65歲到70歲之間，或大約70歲到75歲之 間，或大約75歲到80歲之間，或大約80歲到85歲之間，或大約85歲到90歲之間，或大約 90歲到95歲之間，或大約30歲到40歲之間，或大約40歲到50歲之間，或大約50歲到60 歲之間，或大約60歲到70歲之間，或大約70歲到80歲之間，或大約80歲到90歲之間。 在另一個實施例中，成年受試者可能是年齡介于大約50到65歲之間、或大約60到75歲之 間、或大約70到85歲之間、或大約80到95歲之間的老年受試者。
[0023] 本說明書描述的每一個方面和/或每一個實施例中的成年受試者可能還會包括 阿爾茨海默病患者、MCI患者、癡呆患者或其它類似神經(jīng)系統(tǒng)障礙患者。本說明書描述的每 一個方面和/或每一個實施例中的成年受試者可能還會包括那些具有阿爾茨海默病、MCI、 癡呆或其它類似神經(jīng)系統(tǒng)障礙易感體質(zhì)和/或發(fā)病風(fēng)險的受試者。例如，受試者可能會經(jīng) 過生物化學(xué)、遺傳學(xué)或其它危險因素和/或標(biāo)志物檢測，來表明該受試者具有阿爾茨海默 病、MCI、癡呆或其它類似神經(jīng)系統(tǒng)障礙易感體質(zhì)和/或發(fā)病風(fēng)險。出于這些目的，可通過 本領(lǐng)域已知的任一種檢測或分析方法來確定這類標(biāo)志物，比如像下面這篇文章描述的那 樣，Stough等.《營養(yǎng)學(xué)雜志》，Nutrition Journal 2012年，11卷：11頁。阿爾茨海默 病、MCI和/或癡呆的危險因素包括但不限于表1所列出的那些。危險標(biāo)志物還包括但不 限于測定糖基化血紅蛋白、胰島素水平、血糖水平、氧化應(yīng)激標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物、C-反應(yīng)蛋 白、F2-異前列腺素、炎癥細(xì)胞因子（包括但不限于腫瘤壞死因子TNF-a、白介素-2、白介 素-4、白介素-6、白介素-10和干擾素IFN- Y )、肝功能、以及遺傳標(biāo)志物（包括從受試者的 DNA樣品中檢測單核苷酸多態(tài)性（SNPs)的存在）。還可以應(yīng)用任何本領(lǐng)域已知的、與增加 患病和/或正常老年人阿爾茨海默病、癡呆、MCI和認(rèn)知衰退危險性相關(guān)的SNP。例如，這種 SNP包括載脂蛋白E(APOE)的等位基因的SNP，其與增加正常老年人AD和認(rèn)知衰退的危險 性相關(guān)。這些與增加患病和/或正常老年人AD、癡呆、MCI和認(rèn)知衰退危險性相關(guān)的SNPs 還可能包括許多細(xì)胞因子的SNPs，比如炎癥細(xì)胞因子。
[0024] 阿爾茨海默病、MCI和/或癡呆的危險因素包括但不限于測定腦能量代謝。例如， 這包括但不限于測定胰島素水平、胰島素功能、葡萄糖攝取和代謝、胰島素抵抗和腦內(nèi)胰 島素抵抗通路的下游效應(yīng)分子，比如像下面這些文章描述的那樣，Medhi和Chakrabarty, 《神經(jīng)科學(xué)》，Neurol Sci (2013年）34卷：1719-1725頁和/或Cholerton等，《歐洲藥理 學(xué)雜志》，European Journal of Pharmacology(2013 年）719 卷：170-179 頁。比如，可以 測定PI3K/Akt (磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt)和/或下游效應(yīng)分子的水平和/或活性、包括 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)和/或神經(jīng)細(xì)胞外葡萄糖在內(nèi)的腦內(nèi)葡萄糖攝取和代謝、m)PGLcNAc(尿苷二 磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖）、tau-0-GlcNAc (Tau蛋白0位N-乙酰葡萄糖胺糖基化修飾）、 氧化應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE)Tau蛋白磷酸化、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平、神經(jīng)細(xì)胞鐵轉(zhuǎn) 入和P-糖蛋白介導(dǎo)的A0清除?？蓱?yīng)用本領(lǐng)域已知的測定能量代謝和/或胰島素抵抗的 任一種檢測或分析方法對這些指標(biāo)進(jìn)行測定，比如像下面這些文章描述的那樣，Medhi和 Chakrabarty,《神經(jīng)科學(xué)》，Neurol Sci (2013 年）34 卷：1719-1