無(wú)副作用的抗癌劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療癌癥的藥物組合物和方法，其特征為：其中經(jīng)由涉及SN-38 的長(zhǎng)期可控釋放的連接基將抗癌活性物質(zhì)SN-38和4-臂PEG彼此共價(jià)地結(jié)合的類(lèi)型的抗 癌劑的施用和劑量。
【背景技術(shù)】
[0002] 正在進(jìn)行對(duì)于聚乙二醇化低分子量藥物以用于增加其在血液中的穩(wěn)定性和增強(qiáng) 其效力的研宄（非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。作為這樣的低分子量藥物，已開(kāi)發(fā)了以聚乙二醇化藥物的 形式的抗癌劑比如喜樹(shù)堿、伊立替康、多柔比星、SN-38、紫杉醇、多西紫杉醇、順鉑和吉西他 濱。
[0003] 在這些抗癌劑中，SN-38 (正式名稱(chēng)：7_乙基-10-羥基喜樹(shù)喊）是伊立替康（也被 稱(chēng)為"CPT-11"）的活性成分。在該意義上，伊立替康是SN-38的前藥。
[0004] 伊立替康是通過(guò)使用在喜樹(shù)藍(lán)果樹(shù)科（Camptotheca acuminata Nyssaceae)中發(fā) 現(xiàn)的喜樹(shù)堿（作為先導(dǎo)化合物）合成的抗腫瘤藥物，且在體內(nèi)激活。其通過(guò)肝臟等等的組 織中存在的羧基酯酶被轉(zhuǎn)變成活性代謝物SN-38。伊立替康也通過(guò)抑制I型DNA拓?fù)洚悩?gòu) 酶活性而呈現(xiàn)抗腫瘤功能，且被廣泛地用于肺癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌、大腸癌（或結(jié)腸 癌）、乳腺癌、和惡性淋巴瘤的癌癥化療。然而，據(jù)稱(chēng)這種藥物在具有骨髓抑制、感染性疾病、 腹瀉和/或腸梗阻的癥狀的患者中引起致命的副作用（專(zhuān)利文獻(xiàn)1和非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。
[0005] 存在用于改善伊立替康或SN-38在血液中的穩(wěn)定性和產(chǎn)生的藥物效力的提議。例 如，專(zhuān)利文獻(xiàn)2描述包括4-臂聚乙二醇化的伊立替康的聚合物前藥，并且專(zhuān)利文獻(xiàn)3和4 描述SN-38的相似的聚合物前藥。在所有這些前藥中，伊立替康或SN-38的位置20上的OH 基團(tuán)和4-臂PEG經(jīng)由酯鍵（-0-C0-)彼此結(jié)合，所述酯鍵容易地通過(guò)血液中的酯酶等等被 酶促地水解。
[0006] 此外，專(zhuān)利文獻(xiàn)5描述大分子載體和藥物的綴合物（所述綴合物包含可以經(jīng)由速 率控制的0 -消除釋放藥物或前藥的連接基），且具體地描述作為實(shí)例的4-臂聚乙二醇化 的SN-38。連接基和SN-38之間的結(jié)合位點(diǎn)是SN-38的酚羥基，且因而，使用不同于酯鍵的 鍵。
[0007] 還在專(zhuān)利文獻(xiàn)6中描述多臂水溶性的聚合物藥物復(fù)合物，特別是基于聚合物的前 藥，比如上文具體提到的前藥，所述專(zhuān)利文獻(xiàn)6描述多臂聚合物部分和活性物質(zhì)部分之間 的結(jié)合部分是合意的以容易地在體內(nèi)被水解，通常是羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、酸酐、縮醛、 縮酮、酰氧基烷基、醚、亞胺、原酸醋（ortho ester)、寡核苷酸等等，優(yōu)選地羧酸醋或碳酸 脂。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0010] [專(zhuān)利文獻(xiàn)1]日本專(zhuān)利號(hào)4694776
[0011] [專(zhuān)利文獻(xiàn)2]日本專(zhuān)利公布（Kokai)號(hào)2011-213727
[0012] [專(zhuān)利文獻(xiàn)3]日本專(zhuān)利公布（Kohyo)號(hào)2013-500253
[0013] [專(zhuān)利文獻(xiàn)4]日本專(zhuān)利公布（Kohyo)號(hào)2012-524102
[0014] [專(zhuān)利文獻(xiàn)5]日本專(zhuān)利公布（Kohyo)號(hào)2013-528593
[0015] [專(zhuān)利文獻(xiàn)6]日本專(zhuān)利公布（Kohyo)號(hào)2007-505928 [0016][非專(zhuān)利文獻(xiàn)]
[0017] [非專(zhuān)利文獻(xiàn) 1]W. Li, Progress in Polymer Science (2013) 38:421-444
[0018][非專(zhuān)利文獻(xiàn) 2] S. Sawada 等人，Chem. Pharm. Bull. (1991) 39 (6) : 1446-1454
[0019] 發(fā)明概述
[0020] 要通過(guò)本發(fā)明解決的問(wèn)題
[0021] 抗癌劑伊立替康對(duì)多種癌癥示出抗癌活性，但已知具有副作用，比如伴隨嚴(yán)重的 腹瀉的消化道紊亂、和嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥或中性粒細(xì)胞減少癥（骨髓抑制）。
[0022] 本發(fā)明的目標(biāo)是提供用于治療癌癥的藥物組合物和方法，其特征為下述類(lèi)型的抗 癌劑的施用和劑量：其中SN-38和4-臂PEG經(jīng)由連接基（其具有能夠控制SN-38的長(zhǎng)期釋 放的功能）彼此結(jié)合，其中可以重復(fù)地施用組合物，因?yàn)椴恍枰峁┯糜诘却呀?jīng)被嚴(yán)重 的副作用降低的患者的體力的恢復(fù)的停藥期，以便可以提供強(qiáng)的抗癌效果而在很大程度上 沒(méi)有浪費(fèi)患者的體力。
[0023] 解決問(wèn)題的手段
[0024] 總之，本發(fā)明具有下列特征。
[0025] (1) -種用于癌癥治療的藥物組合物，含有作為活性成分的由下列式I代表的化 合物：
[0026] C- [-CH2-O- (-CH2CH2-O-) ^xi-CHR1-O-CO-NR 2-CH2-X2] 4 (I)
[0027] 其中X1-CHR1-O-CO-NR2代表連接基，X 1代表間隔基，R1代表可以被取代的C1-C4烷 基，R2代表苯基或被取代的苯基，X 2是由下列式II代表的基團(tuán)：
[0028]
[0029] 并且n是200至1，000的整數(shù)，
[0030] 其中所述藥物組合物在其中以經(jīng)至少兩周每隔一周一周一次的頻率將約 0. 01 ymol/kg體重至約11 ymol/kg體重的單劑量腸胃外地施用于患有癌癥的受試者的 施用和劑量下是可用的，且所述藥物組合物沒(méi)有伊立替康類(lèi)的副作用并且當(dāng)與伊立替康相 比，以低至1/10 (摩爾比）或更少的劑量使用時(shí)，提供等于或大于伊立替康的癌癥生長(zhǎng)抑制 活性。
[0031] (2)根據(jù)⑴所述的組合物，其中在式I的化合物中，R1U和n如上文所定義 并且 X1 是（CH 2)h-CONH- (CH2) u或（CH 2)h-NHCO- (CH2) H0。
[0032] (3)根據(jù)⑴或⑵所述的組合物，其中在式I的化合物中，X1、X2和n如上文所 定義，R 1是甲基、乙基、被取代的甲基、或被取代的乙基，并且R2是被取代的苯基。
[0033] (4)根據(jù)⑵或⑶所述的組合物，其中在式I的化合物中，X1和X 2如上文所定 義，R1是被取代的甲基，R2是4-取代的苯基，并且n是200至800的整數(shù)。
[0034] (5)根據(jù)⑷所述的組合物，其中式I的化合物是由下列式III代表的化合物：
[0036] 其中n如上文所定義。
[0037] (6)根據(jù)⑴至（5)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中癌癥選自由結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢 癌、宮頸癌、子宮癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、膽囊癌、膽管癌、肉瘤和 惡性淋巴瘤組成的組。
[0038] (7) -種用于治療癌癥的方法，包括以經(jīng)至少兩周每隔一周一周一次的頻率，將根 據(jù)⑴至（5)中任一項(xiàng)所述的組合物以約0? 01 ymol/kg體重至約11 ymol/kg體重的所述 化合物的單劑量腸胃外地施用于患有癌癥的受試者，其中沒(méi)有看到包括嚴(yán)重的腹瀉和白細(xì) 胞減少癥和/或中性粒細(xì)胞減少癥的伊立替康類(lèi)副作用，并且當(dāng)與伊立替康相比，劑量低 至1/10 (摩爾比）或更少時(shí)，提供等于或大于伊立替康的癌癥生長(zhǎng)抑制活性。
[0039] (8)根據(jù)（7)所述的方法，其中癌癥選自由結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮 癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、膽囊癌、膽管癌、肉瘤和惡性淋巴瘤組成 的組。
[0040] (9)根據(jù)（7)或⑶所述的方法，其中腸胃外施用是靜脈內(nèi)施用。
[0041] (10)根據(jù)（9)所述的方法，其中靜脈內(nèi)施用是輸注或彈丸注射。
[0042] 本描述包括日本專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?013-237219和號(hào)2013-209574的說(shuō)明書(shū)和/或附圖 中描述的內(nèi)容，本申請(qǐng)要求其優(yōu)先權(quán)。
[0043] 本發(fā)明的效果
[0044] 本發(fā)明的藥物組合物和治療方法的特征為用于下述類(lèi)型的抗癌劑的施用條件：其 中SN-38和4-臂PEG經(jīng)由連接基（其具有能夠控制SN-38的長(zhǎng)期釋放的功能）彼此結(jié)合， 其中可以重復(fù)地施用抗癌劑，因?yàn)椴恍枰峁┯糜诘却呀?jīng)被嚴(yán)重的副作用降低的患者的 體力的恢復(fù)的停藥期，以便可以提供強(qiáng)的抗癌功能而在很大程度上沒(méi)有浪費(fèi)患者的體力。 可以以經(jīng)至少兩周每隔一周一周一次的頻率，將預(yù)定范圍內(nèi)的劑量的組合物腸胃外地施用 于受試者比如人類(lèi)，且沒(méi)有引起如由伊立替康引起的那些的副作用（即，伊立替康類(lèi)副作 用）比如嚴(yán)重的腹瀉并且因此，其可以連續(xù)地每隔一周重復(fù)地施用。因此，可以連續(xù)地保持 效力，并且因此，可以預(yù)期強(qiáng)的抗癌效果。
[0045] 附圖簡(jiǎn)述
[0046] [圖1]此圖示出在效力測(cè)試中確定的大鼠的體重的變化。通過(guò)使用作為測(cè)試樣品 的 DFP-13318(以 50mg/kg、100mg/kg 或 200mg/kg 的劑量）或伊立替康（以 70mg/kg 的劑 量（用于第一次施用）和50mg/kg的劑量（用于第二次施用））進(jìn)行測(cè)試。媒介物被用作 對(duì)照。
[0047] [圖2]此圖示出在效力測(cè)試期間大鼠組的平均體重的變化。通過(guò)使用作為測(cè)試物 品的 DFP-13318 (以 50mg/kg、100mg/kg 或 200mg/kg 的劑量）或伊立替康（以 70mg/kg 的 劑量（用于第一次施用）和50mg/kg的劑量（用于第二次施用））進(jìn)行測(cè)試。媒介物被用 作對(duì)照。**〇. 〇〇l〈P < 0. 01 ;P值：伊立替康相對(duì)于媒介物=0. 006。
[0048] [圖 3]此圖示出在使用 DFP-13318(以 50mg/kg、100mg/kg 或 200mg/kg 的劑量）或 伊立替康（以7〇mg/kg的劑量（用于第一次施用）和50mg/kg的劑量（用于第二次施用）） 治療大鼠模型（其中皮下地植入HT-29人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞系）中確定的抗腫瘤活性。媒介物 被用作對(duì)照。在腫瘤植入之后第9天和第16天靜脈內(nèi)地施用每個(gè)測(cè)試樣品。
[0049] [圖4]此圖指示在DFP-13318的靜脈內(nèi)施用之后，在HT-29腫瘤組織中的 DFP-13318的劑量依賴(lài)性積聚。
[0050] [圖5]此圖指示在DFP-13318的靜脈內(nèi)施用之后，在HT-29腫瘤組織中的SN-38 的劑量依賴(lài)性積聚。
[0051] 實(shí)施本發(fā)明的模式
[0052] 將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
[0053] 〈抗癌化合物〉
[0054] 由下列式I代表被用作本發(fā)明的藥物組合物或治療方法中的活性成分的化合物：
[0055] C- [-CH2-O- (-CH2CH2-O-) ^xi-CHR1-O-CO-NR 2-CH2-X2] 4 (I)
[0056] 其中X1-CHR1-O-CO-NR2代表連接基，X 1代表間隔基，R1代表可以被取代的C1-C4烷 基，R2代表苯基或被取代的苯基，X 2是由下列式II代表的基團(tuán)：
[0057]
[0058] 并且n是200至1,000的整數(shù)。
[0059] 此化合物的特征為：在基團(tuán)X1和基團(tuán)X 2之間具有由CHR LO-CO-NR2-CH2代表的 基團(tuán)。在日本專(zhuān)利公布（Kohyo)號(hào)2013-528593A(或WO 2011/140393)中描述類(lèi)似于 CHRi-O-CO-NR2-CH 2的基團(tuán)，并且假設(shè)，這樣的基團(tuán)通過(guò)由奪取鄰近-CHR1的基團(tuán)的碳原子上 的氫原子（H)引起的0-消除或通過(guò)在酸性環(huán)境下引起的裂解，在腫瘤中被離解成聚合物 部分和活性物質(zhì)，并且假設(shè)，活性物質(zhì)選擇性作用于腫瘤。為了有利地引起消除，優(yōu)選 地，基團(tuán)R 1是吸電子基團(tuán)。吸電子基團(tuán)的實(shí)例包括氰基、甲磺?；?、三氟甲基、硝基、乙酰氧 基和C1-C4烷氧羰基（例如，