25℃貯存運(yùn)輸使用的注射用苯磺順阿曲庫銨生產(chǎn)工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種25°C下貯存運(yùn)輸使用的注射用苯磺 順阿曲庫銨及其配制和冷凍干燥干生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來強(qiáng)調(diào)'淺麻醉，深肌松'理論后，肌松藥的市場(chǎng)迅速增長(zhǎng)。我公司生產(chǎn)的注 射用苯磺順阿曲庫銨是新型強(qiáng)效的中時(shí)效非去極化型肌松藥。肌松效應(yīng)高，量效關(guān)系個(gè)體 差異小組胺釋放弱，無心血管不良反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)無影響，非器管依賴性的霍夫曼代謝， 維持恢復(fù)易控?zé)o蓄積的特點(diǎn)，已成為臨床麻醉醫(yī)學(xué)和急救醫(yī)學(xué)發(fā)展的首選藥物。表一為苯 磺順阿曲庫銨與其它臨床療效比較表，具體結(jié)果如下。
[0003] 表一苯磺順阿曲庫銨與其它臨床療效比較表
[0004]
[0005] 由于順式阿曲庫銨是阿曲庫銨的10種同分異構(gòu)體之一，約占阿曲庫銨混合物總 量的15%。極難從阿曲庫胺十個(gè)異構(gòu)體中提純得到97%的R-R-順式阿曲庫胺，且存在易 分解，穩(wěn)定性差，冷藏運(yùn)輸，價(jià)格昂貴的問題，極難產(chǎn)業(yè)化。其冷凍干燥技術(shù)水平在麻醉肌松 藥領(lǐng)域已走到了世界的前列。取代了進(jìn)口藥品，惠及中國(guó)民眾。采用此專利技術(shù)，可常溫保 存，將使順-阿曲庫銨的運(yùn)輸、保存更加便利。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明目的：注射用苯磺順阿曲庫銨凍干粉針劑是中國(guó)發(fā)明，本發(fā)明針對(duì)凍干周期 長(zhǎng)，冷藏運(yùn)輸不便，提出25°c貯存條件下的注射用苯磺順阿曲庫銨冷凍干燥干生產(chǎn)工藝研 宄，使之成為全球唯一能在25°C貯存條件下貯存、運(yùn)輸、使用的該類藥品，降低了生產(chǎn)成本， 解決了冷鏈貯存、運(yùn)輸、使用難的問題，解決了老百姓看病貴問題。
[0007] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：一種25°C貯存運(yùn)輸使用的注射用苯磺順阿曲庫銨， 所述注射用苯磺順阿曲庫銨的具體配方如下：
[0008] 順苯磺酸阿曲庫銨 10_20mg 右旋糖苷-20 50 mg 甘露醇 5〇 [ng 含20%苯磺酸的溶液 適量 注財(cái)州水 2000-3000ml; 合計(jì) 1000支。
[0009] 所述苯磺順阿曲庫銨化學(xué)名：[IR-[1，2(1'R*，2'R*)]]-2, 2'-[1，5_戊二基雙[氧 (3-氧-3, 1-丙二基]]雙[1_[ (3, 4-二甲氧基苯基）甲基]-1，2, 3, 4-四氫-6, 7-二甲氧 基-2-甲基異喹啉嗡]二苯磺酸鹽；
[0010] 分子式為：C53H72N2O 12 · 2C6H503S ;分子量為：1243. 50 ;化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0011]
〇
[0012] 作為優(yōu)化：所述的25°C貯存運(yùn)輸使用的注射用苯磺順阿曲庫銨，所述注射用苯磺 順阿曲庫銨的具體配方如下：
[0013] 順苯磺酸阿曲庫銨 14mg 右旋糖苷-20 50 rag 甘露醇 50 mg 含20%苯磺酸的溶液 適量 注射用水 2500ml; 介計(jì) 1000支。
[0014] 一種所述的25°C貯存運(yùn)輸使用的注射用苯磺順阿曲庫銨的配制工藝，包括如下步 驟：投入權(quán)利要求1所述的配方量的注射用水70% -75%，水溫控制在30°C ±5°C，加入精 密稱取的苯磺順阿曲庫銨10_20mg、甘露醇50mg、右旋糖苷-20 50mg，充分?jǐn)嚢枋怪芙猓?測(cè)定pH值，加入含20 %苯磺酸的溶液，調(diào)節(jié)pH值在3. 0-4. 0,加入注射用水至全量，加入 0. 05 % -ο. I %活性炭，充分?jǐn)嚢枋怪鶆颍?jīng)0. 45 μ m和0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，溶液 分裝于7ml規(guī)格的管制西林瓶中，裝量為2~3ml/瓶。
[0015] 作為優(yōu)化，所述的25°C貯存運(yùn)輸使用的注射用苯磺順阿曲庫銨的配制工藝，包括 如下步驟：投入權(quán)利要求1所述的配方量的注射用水73 %，水溫控制在32°C，加入精密稱取 的苯磺順阿曲庫按16mg、甘露醇50mg、右旋糖苷-20 50mg，充分?jǐn)嚢枋怪芙?，測(cè)定pH值， 加入含20 %苯磺酸的溶液，調(diào)節(jié)pH值在3. 0,加入注射用水至全量，加入0. 56 %活性炭，充 分?jǐn)嚢枋怪鶆?，?jīng)0. 45 μπι和0. 22 μπι微孔濾膜除菌過濾，溶液分裝于7ml規(guī)格的管制西 林瓶中，裝量為2. 4ml/瓶。
[0016] 一種所述的25°C貯存運(yùn)輸使用的注射用苯磺順阿曲庫銨的冷凍干燥生產(chǎn)工藝，包 括如下步驟：
[0017] (1)預(yù)凍：將灌裝好的藥品放入凍干箱隔板上，隔板溫度迅速降溫 至-45°C~-50°c，保溫3~4小時(shí)，使其完全凍結(jié)；
[0018] (2)升華干燥：隔板溫度為-45 °C~-50°c，真空控制小于30Pa，開始升溫 至-KTC~-15°c，保溫4~5小時(shí)，再由-KTC~-15°c升溫至-5°C~(TC，保溫4~5小 時(shí)后，在6~8小時(shí)內(nèi)繼續(xù)升溫到10°C~15°C ;
[0019] (3)再干燥：由10°C~15°C升溫至30~35°C，保溫3-4小時(shí)；
[0020] (4)壓塞、軋蓋：冷凍干燥完成后，真空壓塞，軋蓋得到注射用苯磺酸順阿曲庫銨 凍干粉針產(chǎn)品。
[0021] 作為優(yōu)化，所述的25°C貯存運(yùn)輸使用的注射用苯磺順阿曲庫銨的冷凍干燥生產(chǎn)工 藝，包括如下步驟：
[0022] (1)預(yù)凍：將灌裝好的藥品放入凍干箱隔板上，隔板溫度迅速降溫至_48°C，保溫 3. 5小時(shí)，使其完全凍結(jié)；
[0023] (2)升華干燥：隔板溫度為_48°C，真空控制小于30Pa，開始升溫至_12°C，保溫 4. 5小時(shí)，再由-12°C升溫至_3°C，保溫4. 3小時(shí)后，在7. 5小時(shí)內(nèi)繼續(xù)升溫到12°C ;
[0024] (3)再干燥：由12°C升溫至34°C，保溫3. 6小時(shí)；
[0025] (4)壓塞、軋蓋：冷凍干燥完成后，真空壓塞，軋蓋得到注射用苯磺酸順阿曲庫銨 凍干粉針產(chǎn)品。
[0026] 本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明中的冷凍干燥生產(chǎn)工藝提高了該藥的化學(xué)穩(wěn)定性， 可在25°C下貯存、運(yùn)輸、使用，降低了成品的貯存運(yùn)輸條件，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域 具有重要意義。
[0027] 本發(fā)明提供的一種注射用苯磺順阿曲庫銨的凍干工藝方法制備的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定； 經(jīng)過6個(gè)月的25°C ±2°C加速試驗(yàn)，產(chǎn)品質(zhì)量符合《中國(guó)藥典》及企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，無明顯差 異，能夠最大限度地減少凍干制品中的萎縮不良品，提高了本品的成品率，具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性 好、工業(yè)化生產(chǎn)和臨床用藥更安全、方便的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。為企業(yè)創(chuàng)造了較高的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì) 效益。
【附圖說明】
[0028] 圖1是本發(fā)明中的B 20130103批0個(gè)月有關(guān)物質(zhì)的液相色譜圖；
[0029] 圖2是本發(fā)明中的B20140403批0個(gè)月有關(guān)物質(zhì)的液相色譜圖；
[0030] 圖3是本發(fā)明中的A20140603批0個(gè)月有關(guān)物質(zhì)的液相色譜圖；
[0031] 圖4是本發(fā)明中的A20140606批0個(gè)月有關(guān)物質(zhì)的液相色譜圖；
[0032] 圖5是本發(fā)明中的A20140604批180天光學(xué)異構(gòu)體的液相色譜圖；
[0033] 圖6-1是本發(fā)明中的A20140604批180天有關(guān)物質(zhì)的液相色譜圖；
[0034] 圖6-2是本發(fā)明中的B20140401批90天有關(guān)物質(zhì)的液相色譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 實(shí)施例A
[0036]
[0037]
[0038] 配制工藝：投入處方量的注射用水70%，水溫控制在25°C，加入精密稱取的苯磺 順阿曲庫按10mg、甘露醇50mg、右旋糖苷-20 50mg，充分?jǐn)嚢枋怪芙?，測(cè)定pH值，加入苯 磺酸20 %溶液調(diào)節(jié)pH值為3. 0,加入注射用水至全量，加入0. 05 %活性炭，充分?jǐn)嚢枋怪?勻，經(jīng)0. 45 μ m和0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，溶液分裝于7ml規(guī)格的管制西林瓶中，裝量 為3ml/瓶。
[0039] 冷凍干燥工藝：
[0040] (1)預(yù)凍：將灌裝好的藥品放入凍干箱隔板上，隔板溫度迅速降溫至_45°C，保溫3 小時(shí)，使其完全凍結(jié)；
[0041] (2)升華干燥：隔板溫度為-45°C，真空控制小于30Pa，開始升溫至-10°C，保溫4 小時(shí)，再由-10°C升溫至-5°c，保溫4小時(shí)后，在6小時(shí)內(nèi)繼續(xù)升溫到10°C ;
[0042] (3)再干燥：由10°C升溫至30°C，保溫3小時(shí)；
[0043] (4)壓塞、乳蓋：冷凍干燥完成后，真空壓塞，乳蓋得到注射用苯磺酸順阿曲庫銨 凍干粉針產(chǎn)品。
[0044] 實(shí)施例B
[0045] 處方：順苯磺酸阿曲庫銨 20mg
[0046]
[0047] 配制工藝：投入處方量的注射用水75%，水溫控制在35°C，加入精密稱取的苯磺 順阿曲庫按20mg、甘露醇50mg、右旋糖苷-20 50mg，充分?jǐn)嚢枋怪芙?，測(cè)定pH值，加入苯 磺酸20 %溶液調(diào)節(jié)pH值在4. 0.加入注射用水至全量，加入0. 1 %活性炭，充分?jǐn)嚢枋怪?勻，經(jīng)0. 45 μ m和0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，溶液分裝于7ml規(guī)格的管制西林瓶中，裝量 為2ml/瓶。
[0048] 冷凍干燥工藝：
[0049] (1)預(yù)凍：將灌裝好的藥品放入凍干箱隔板上，隔板溫度迅速降溫至_50°C，保溫4 小時(shí)，使其完全凍結(jié)；
[0050] ⑵升華干燥：隔板溫度為_50°C，真空控制小于30Pa，開始升溫至-15°C，保溫5 小時(shí)，再由-15°C升溫至0°C，保溫5小時(shí)后，在8小時(shí)內(nèi)繼續(xù)升溫到15°C ;
[0051] (3)再干燥：由15°C升溫至35°C，保溫4小時(shí)；
[0052] (4)壓塞、軋蓋：冷凍干燥完成后，真空壓塞，軋蓋得到注射用苯磺酸順阿曲庫銨 凍干粉針產(chǎn)品。
[0053] 實(shí)施例C
[0054] 處方：順苯磺酸阿曲庫銨 14mg 右旋糖苷-20 50 mg