一種皮膚祛疤修復(fù)噴膜劑的組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種用于治療皮膚損傷和修復(fù)的溫度敏感噴 霧成膜凝膠的組成及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮膚碰擦傷、淺I °、淺ΙΓ燒傷、糖尿病誘發(fā)的皮膚潰瘍等是日常生活中常見的 淺表性皮膚損傷，通常會導(dǎo)致患部出血、疼痛、感染、愈合難、色素沉積、留下疤痕等問題。此 外，在淺表性皮膚損傷中，神經(jīng)末梢暴露在外界環(huán)境的刺激下，患部會產(chǎn)生劇烈得疼痛感， 嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量；創(chuàng)面如果有出血情況并且不能得到及時有效的處理也將給其他 對癥治療帶來不利的影響。目前治療淺表性皮膚損傷的外用藥物例如磺胺嘧啶銀、聚維酮 碘軟膏、云南白藥等均為單一功效(抗感染或止痛)的制劑，難以滿足治療需求。因此十分迫 切要求開發(fā)一類兼具隔離、止血、鎮(zhèn)痛、促愈合、抗感染、防止色素沉積及疤痕形成的多重功 效外用制劑以提高創(chuàng)傷患者的救治率和生活質(zhì)量。
[0003] 止血是創(chuàng)傷救治和治療中的首要環(huán)節(jié)，對于病人后續(xù)的創(chuàng)傷治療、恢復(fù)和生活質(zhì) 量有著重要的影響。止血技術(shù)已由過去單純的器械止血措施發(fā)展為現(xiàn)代外科條件下的紛繁 復(fù)雜的技術(shù)體系，主要包括介入性止血措施、理化止血措施和外用止血藥物等幾種。
[0004] 在皮膚損傷中，通常使用凝血藥物進(jìn)行止血治療，目前臨床常用的止血物質(zhì)或藥 物包括凝血酶類(凝血酶、蛇毒血凝酶及凝血酶原復(fù)合物包括凝血因子II、VE、IX、X及少量 血漿蛋白）、促凝血因子活化藥(維生素 Kl及魚精蛋白等)、抗纖維蛋白溶解藥物(氨甲環(huán)酸、 氨甲苯酸、氨基乙酸等）及纖維蛋白原等，這些凝血物質(zhì)的作用特點是作用機制明確，能夠 作用于凝血過程的各個環(huán)節(jié)，凝血效果強大，能夠在較低濃度下產(chǎn)生很強的凝血效果。其中 凝血酶是一種局部應(yīng)用的速效止血劑，可用于小血管或毛細(xì)血管滲血的局部止血、外傷出 血及口服給藥用于上消化道出血，直接作用于血液凝固過程中最后一步，促使血漿中的可 溶性凝血因子I轉(zhuǎn)變成不溶的纖維蛋白，加速血液凝固，達(dá)到快速止血的效果。但作為一 種酶類藥物，凝血酶與大多數(shù)酶一樣，穩(wěn)定性較差，易失活。酶固定化技術(shù)是通過物理或化 學(xué)的方法將酶連接在一定的固相載體上成為固定化酶，目的在于提高酶的穩(wěn)定性和催化效 率。選擇適當(dāng)?shù)牟牧献鳛槟傅墓袒d體，將其制備成一種固化凝血酶，提高了凝血酶穩(wěn) 定性和凝血活性、拓展了其應(yīng)用范圍。
[0005] 殼聚糖是天然有機高分子多糖甲殼素脫乙?；漠a(chǎn)物，一般脫乙酰度為50%以 上。殼聚糖是一種功能性生物高分子材料，無毒、生物相容性好，可生物降解。普通殼聚糖 不溶于水和堿性溶液，可溶于稀鹽酸、硝酸等無機酸和大多數(shù)有機酸，不溶于稀硫酸、磷酸。 在稀酸中殼聚糖主鏈也會緩慢降解，溶液的粘度逐漸降低。殼聚糖的側(cè)鏈上有眾多的氨基， 側(cè)鏈上接枝親水基團可以增加殼聚糖的水溶性如羧甲基殼聚糖就具有良好的水溶性。我們 選擇羧甲基殼聚糖作為固定凝血酶的載體，是基于其優(yōu)良的性質(zhì)，羧甲基殼聚糖本身也具 有一定凝血作用，主要是通過紅細(xì)胞聚集效應(yīng)實現(xiàn)。除此之外，羧甲基殼聚糖還有一定的抗 菌作用，對于防止皮膚創(chuàng)口的感染具有重要作用。另外，羧甲基殼聚糖還能促進(jìn)傷口愈合， 而且愈合后的創(chuàng)面與正常組織相似，不形成疤痕。
[0006] 本發(fā)明以羧甲基殼聚糖作為凝血酶載體，以化學(xué)結(jié)合法的原理是加入雙官團試劑 戊二醛，戊二醛分別與殼聚糖和凝血酶的氨基反應(yīng)形成共價鍵，將凝血酶與殼聚糖結(jié)合，提 高了凝血酶的穩(wěn)定性和凝血活性，同時又兼具殼聚糖凝血與抗菌的協(xié)同作用。
[0007] 目前用于治療傷口及皮膚損傷創(chuàng)面的藥物制劑大部分為粉劑或者膏劑，使用不方 便且需要包扎；粉劑或者膏劑接觸血液或者其他組織滲出液后容易板結(jié)變硬，造成患者傷 口的不適感，膏劑使用時透氣性較差，療效不理想。隨著新材料的涌現(xiàn)和醫(yī)療界對傷口及皮 膚疾患康復(fù)過程的更深入了解，一些治療皮膚損傷的新型藥物制劑如噴膜不斷得到市場的 認(rèn)可。噴膜劑使用方便，防水性與透氣性兼具，療效理想。但同樣現(xiàn)有的噴膜劑功效比較單 一，性能不夠優(yōu)越，是可以進(jìn)行改進(jìn)與創(chuàng)新的方向。
[0008] 單獨采用羧甲基殼聚糖作為主要成分的噴膜劑在患處形成的膜機械強度低，容易 變形開裂，液體吸收能力有限。將羧甲基殼聚糖和其它高分子材料共混，可以制成新型復(fù)合 噴膜劑，提高噴膜劑在患處形成的膜強度，提高其療效。泊洛沙姆類生物相容性高分子材料 是研宄和應(yīng)用最為廣泛的一類溫度敏感凝膠材料，其結(jié)構(gòu)為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷組成的三 嵌段共聚物，兩端為親水性環(huán)氧乙烷嵌段，中間為疏水性環(huán)氧丙烷嵌段，當(dāng)溫度上升時，環(huán) 氧丙烷嵌段逐漸失水并聚集，組裝成膠束結(jié)構(gòu)的疏水內(nèi)核，溫度達(dá)到臨界值時，膠束定向排 列形成半固體凝膠。應(yīng)用較多的型號為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。泊洛沙姆407形成 的水凝膠有明顯的濃度依賴性，其相轉(zhuǎn)變溫度隨材料濃度增加而降低，當(dāng)濃度低于一定值 時，溶液將失去在生理溫度下的膠凝能力。泊洛沙姆188的結(jié)構(gòu)含有更高比例的親水性環(huán) 氧乙烷嵌段，通過調(diào)節(jié)處方中泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的濃度和質(zhì)量比例，可獲得更為 廣泛的相轉(zhuǎn)變溫度范圍，可以篩選得得到具有適宜膠凝溫度和適宜機械強度的溫敏凝膠制 劑。優(yōu)選處方的凝膠強度不宜太大，否則不僅會造成嚴(yán)重的異物感，也可能造成疤痕產(chǎn)生。 將泊洛沙姆作為溫敏成膜材料，與固定了凝血酶的羧甲基殼聚糖共混，作為本發(fā)明溫度敏 感凝膠的主要材料。除此以外，本發(fā)明溫度敏感凝膠還包括防止光損傷的成份和其他藥學(xué) 上可以接受的載體和/或添加劑，其中藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑包括增塑劑、PH調(diào) 節(jié)劑、抗菌劑和水。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 殼聚糖具有一定的抗菌作用，尤其是本發(fā)明中采用的水溶性羧甲基殼聚糖喻普通 殼聚糖比較，對多種細(xì)菌具有更強的抗菌作用。除此以外，本發(fā)明中還是用了其他類型的抗 菌劑，如納米級的金屬氧化物和金屬單質(zhì)抗菌劑。金屬抗菌劑對各種病毒、細(xì)菌具有廣譜、 滅菌率高、安全性好、長效、不產(chǎn)生耐藥性等特點。可以有效地阻斷病毒、細(xì)菌的傳播，殺死 或抑制它們的生長，是預(yù)防疾病傳播的有效手段。納米銀等外用制劑已經(jīng)在臨床上長期使 用，其安全性和有效性已得到證實。
[0010] 陽光中紫外輻射是對人體危害較大的光波，通常情況下大氣層中臭氧層可以阻擋 絕大部分紫外線，能夠到達(dá)地面的紫外線微乎其微。但是長期陽光暴露，皮膚損傷情況下 可能會加劇紫外線的不利影響，在皮膚上造成紅斑，加速皮膚老化，造成皮膚損傷組織愈合 后的色素沉積，甚至導(dǎo)致皮膚癌的發(fā)生。紫外線光譜中有UVA (320-400nm)區(qū)段能造成皮 膚細(xì)胞中的DNA結(jié)構(gòu)損傷以及蛋白質(zhì)和其他生物分子的破壞，影響人體的免疫系統(tǒng)機能， 造成真皮損傷和皺紋，甚至引發(fā)癌癥；UVB (280-320nm)區(qū)段會引起皮膚產(chǎn)生紅斑和水皰， 產(chǎn)生黑色素沉著，減少皮膚中抗氧化作用的酶的量，削弱皮膚抗自由基的能力。因此，防御 UVA和UVB輻射對于保護人體免受傷害，延緩衰老，尤其是對損傷組織加以保護顯得至為重 要。目前用于皮膚損傷修護的噴膜制劑中，所形成的膜層不能屏蔽光損傷，直接導(dǎo)致了損傷 處炎癥反應(yīng)加劇，損傷愈合后新生皮膚組織色素沉積。因此本發(fā)明將溫敏凝膠與光損傷屏 蔽相結(jié)合具有廣泛的應(yīng)用價值。
[0011] 本發(fā)明采用納米二氧化鈦（Ti02)作為光損傷阻斷劑，通常情況下，Ti02粒徑在 30-100nm之間對紫外線的屏蔽效果最好，還能透過可見光可見損傷愈合進(jìn)展情況。并且超 細(xì)的納米級Ti02均勻分散在成膜基質(zhì)中，極少與皮膚直接接觸，不會滲入皮膚毛孔，不會 影響皮膚的正常生理功能和其損傷修復(fù)過程。采用公知的二氧化硅（Si02)包裹Ti02方法， 可以極大限度地降低Ti02的光氧化活性，保持處方的穩(wěn)定性。
[0012] 本發(fā)明旨在提供一種溫度敏感凝膠組合物，用于淺表性皮膚損傷的修復(fù)和治療。 利用生物相容性溫度敏感材料的特殊性質(zhì)，室溫存儲時為液體，具有較好的流動性，接觸皮 膚后發(fā)生相轉(zhuǎn)變，成為凝膠狀態(tài)。具有良好的止血及抗感染作用，同時可以防止疤痕形成和 色素沉積。
[0013] 本發(fā)明一方面是提供一種用于治療淺表性皮膚損傷的藥物組合物，其包含作為活 性成分的止血成分、抗感染成分、溫敏成膜成分、防曬成分和/或其衍生物及藥學(xué)上可接受 的載體和/或添加劑。
[0014] 所述藥物組合物的制備方法、及其用于修復(fù)和治療淺表性皮膚損傷相關(guān)疾病的用 途，也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0015] 所述的藥物組合物其組成包括溫度敏感親水凝膠材料、止血抗感染材料、防曬材 料及藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑，其中藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑包括PH調(diào) 節(jié)劑、防腐劑和水。
[0016] 所述的溫度敏感水凝膠材料，包括泊洛沙姆，尤其是泊洛沙姆407和泊洛沙姆 188,泊洛沙姆407為主要凝膠材料，其膠凝溫度具有濃度依賴性。添加少量的泊洛沙姆188 具有兩方面的作用，一是調(diào)節(jié)泊洛沙姆407溶液的相轉(zhuǎn)變溫度，使其在皮膚生理溫度下能 夠發(fā)生溶液到半固體凝膠的相轉(zhuǎn)變，二是調(diào)節(jié)凝膠發(fā)生相轉(zhuǎn)變的速率，使所述的藥物組合 物在使用過程中具有可接受的流動性。泊洛沙姆407的用量為5%~18% (質(zhì)量百分比)，泊 洛沙姆188的用量為0%~2% (質(zhì)量百分比)，泊洛沙姆混合物的總用量不大于20% (質(zhì)量百 分比)。
[0017] 本發(fā)明中所述的止血抗感染材料，是以羧甲基殼聚糖作為凝血酶載體，以化學(xué)結(jié) 合法的原理是加入雙官團試劑戊二醛，戊二醛分別與殼聚糖和凝血酶的氨基反應(yīng)形成共價 鍵，將凝血酶與殼聚糖結(jié)合，得到羧甲基殼聚糖固化的凝血酶，提高了凝血酶的穩(wěn)定性和凝 血活性，同時又兼具殼聚糖凝血與抗菌的作用。本發(fā)明所采用的的羧甲基殼聚糖為N，O-羧 甲基化、O-羧甲基化和N-羧甲基化殼聚糖中的一種或幾種任意比例的組合。所述羧甲基殼 聚糖的脫乙酰度為50%~98%，優(yōu)選的羧甲基殼聚糖的脫乙酰度為70%~95%，最優(yōu)的羧甲 基殼聚糖的脫乙酰度為90%。所述羧甲基殼聚糖，其結(jié)構(gòu)