一種梔子苷磷脂復(fù)合物固體分散體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種梔子苷磷脂復(fù)合物固體分散體及其制備方 法，具體涉及一種以水溶性載體制備的梔子苷磷脂復(fù)合物固體分散體。
【背景技術(shù)】
[0002] 梔子苷（Geniposide)是中藥梔子中的一種主要成分。梔子苷為環(huán)稀醚貓苷類化 合物，其分子式為C17H24Oltl，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所不：
[0003]
[0004] 梔子苷具有良好的生物活性，包括保肝利膽、神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)、降血糖、抗炎鎮(zhèn)痛、抗 氧化、抗腫瘤等作用。盡管梔子苷的生物活性較多，但是梔子苷的脂溶性低，透過脂質(zhì)生 物膜的能力較差，從而導(dǎo)致梔子苷的吸收較差，有文獻(xiàn)報道梔子苷的口服生物利用度只有 9. 74%，限制了其臨床的應(yīng)用。
[0005] 磷脂復(fù)合物是1989年由意大利學(xué)者在研宄多酚提取液與卵磷脂化學(xué)反應(yīng)時發(fā)現(xiàn) 并首次提出的。經(jīng)研宄發(fā)現(xiàn)，藥物與磷脂形成復(fù)合物之后能明顯改變藥物的理化性質(zhì)和生 物學(xué)性質(zhì)，促進(jìn)藥物的跨膜吸收，從而提高了藥物的生物利用度。所以，將磷脂復(fù)合物作為 載藥系統(tǒng)與梔子苷結(jié)合應(yīng)用，可以提高梔子苷的生物利用度，具備了實(shí)現(xiàn)其臨床應(yīng)用的可 能性。
[0006] 然而，目前關(guān)于梔子苷磷脂復(fù)合物的研宄成果相當(dāng)稀少，經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)只有一篇文 獻(xiàn)提及，即鄭琴、岳鵬飛、王木生等人在《梔子苷磷脂復(fù)合物的制備及表征》一文（《中國醫(yī) 藥工業(yè)雜志》，2011年42卷第3期）中提出的技術(shù)方案：將純度為20%的大豆卵磷脂溶于 THF(四氫呋喃）中，按比例加入梔子苷后混勾，55°C下磁力攪拌至澄明，揮除有機(jī)溶劑，剩 余物低溫減壓干燥后用氯仿溶解，過濾，濾餅用氯仿洗滌，備用。合并濾液及洗液，回收氯 仿，剩余物60°C減壓干燥24h，得到梔子苷磷脂復(fù)合物，復(fù)合率達(dá)到95. 3%。該技術(shù)方案制 得的梔子苷磷脂復(fù)合物，雖然親脂性得到顯著改善，但仍存在如下不足之處：①未提及梔子 苷磷脂復(fù)合物體外溶出情況及對梔子苷體內(nèi)吸收的改善效果。因為梔子苷為水溶性藥物， 制備成磷脂復(fù)合物后，體外溶出會變慢，因此有可能會影響成藥性。②制備過程中采用THF 為溶劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 綜上所述，如何開發(fā)一種溶出度好、生物利用度高、具備成藥性的梔子苷磷脂復(fù)合 物產(chǎn)品，是本領(lǐng)域技術(shù)人員急需解決的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明目的在于提供了一種梔子苷磷脂復(fù)合物固體分散體及其制備方法，解決了 現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。
[0009] 目前發(fā)表的文獻(xiàn)，都是以復(fù)合率作為判定磷脂復(fù)合物是否制備成功的評價指標(biāo)， 本申請的發(fā)明人經(jīng)過研宄發(fā)現(xiàn)，復(fù)合率高并不意味著生物利用度也高，只有梔子苷和磷脂 中的磷脂酰膽堿（PC)的質(zhì)量比達(dá)到一定的比值，所制備的梔子苷磷脂復(fù)合物才能有效地 促進(jìn)體內(nèi)吸收，具體見表1。
[0010] 表1PC比例與梔子苷磷脂復(fù)合物的復(fù)合率及生物利用度關(guān)系
[0011]
[0012] 由表1可見，當(dāng)梔子苷與PC質(zhì)量比為1:2. 4時，復(fù)合率有極大值，但藥動結(jié)果表明 生物利用度（AUC)的極大值出現(xiàn)在梔子苷與PC質(zhì)量比為1:2. 88時，而且梔子苷與PC質(zhì)量 比低于或高于1:2. 88時，口服生物利用度都有所下降。說明吸收的促進(jìn)與復(fù)合率之間無直 接相關(guān)性，而與梔子苷和PC的質(zhì)量比相關(guān)。
[0013] 此外，發(fā)明人經(jīng)比較梔子苷、PC60磷脂復(fù)合物和PC94磷脂復(fù)合物的累積溶出曲線 (如圖2所示），發(fā)現(xiàn)梔子苷形成磷脂復(fù)合物與未形成磷脂復(fù)合物相比，其溶出明顯降低， PC60磷脂復(fù)合物和PC94磷脂復(fù)合物在45min累積溶出百分率均低于60%。說明梔子苷形 成磷脂復(fù)合物的溶出度差，所以發(fā)明人考慮將梔子苷磷脂復(fù)合物制備成固體分散體，以增 加溶出速率和溶出度。
[0014] 基于上述研發(fā)思路，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案具體如下：
[0015] -種梔子苷磷脂復(fù)合物固體分散體，由按如下質(zhì)量比的組分制成：梔子苷：磷 月旨：水溶性載體=1 : (2~6) : (6~35)，其中梔子苷與磷脂中的磷脂酰膽堿質(zhì)量比為1 : (1. 88 ~5. 4)。
[0016] 優(yōu)選的，磷脂中的磷脂酰膽堿含量至少為60%。
[0017] 優(yōu)選的，水溶性載體選自藥學(xué)上可接受的共聚維酮、泊洛沙姆、聚乙烯聚吡咯烷酮 中的一種或幾種。
[0018] 優(yōu)選的，磷脂選自藥學(xué)上可接受的天然磷脂、合成磷脂中的一種或幾種。
[0019] 更優(yōu)選的，磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種或幾種。
[0020] 優(yōu)選的，固體分散體由按如下質(zhì)量比的組分制成：梔子苷：磷脂：水溶性載體=1 : (2~5) : (9~24);水溶性載體為共聚維酮S-630或泊洛沙姆188;梔子苷與磷脂中的磷脂 酰膽堿質(zhì)量比為I : (1. 88~5. 4)，且磷脂中的磷脂酰膽堿含量為60~94%。
[0021] 一種制備如前所述的梔子苷磷脂復(fù)合物固體分散體的方法，包括如下步驟：將處 方量的梔子苷、磷脂、水溶性載體，加入到無水乙醇溶解，在20~40°C磁力攪拌1~I. 5h 后，干燥，即得。
[0022] 本發(fā)明中，共聚維酮為水溶性有機(jī)高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮（PVP)與 醋酸乙烯酯（VA)的線性共聚物（簡稱PVP/VA)。由于共聚維酮分子是PVP和VA的共聚結(jié)構(gòu)， 因此它兼具了 PVP和VA的性質(zhì)。共聚維酮保留了 PVP良好的水溶性、粘結(jié)性和成膜性，又比 PVP具有相對低得多的吸水性和更為寬廣的溶解性能、更好的塑性和更強(qiáng)的表面活性。泊洛 沙姆（Poloxamer)為聚氧乙稀聚氧丙稀醚嵌段共聚物，商品名為普蘭尼克（Pluronic)。這 是一類新型的高分子非離子表面活性劑，白色或微黃色半透明固體。泊洛沙姆在乙醇或水 中易溶，在醋酸乙酯中溶解，在乙醚或石油醚中幾乎不溶。以共聚維酮S-630或為泊洛沙姆 188載體制備的梔子苷磷脂復(fù)合物固體分散體，經(jīng)實(shí)驗驗證發(fā)現(xiàn)能夠顯著增加梔子苷的磷 脂復(fù)合物的溶出度，同時還能改善磷脂復(fù)合物的生物利用度。
[0023] 同時，選用PC含量高的磷脂制備復(fù)合物，既可以降低磷脂的用量，提高復(fù)合物載 藥量，又能確保有效地提高梔子苷的體內(nèi)生物利用度，優(yōu)選PC多60%的磷脂。
[0024] 本發(fā)明提供的制備梔子苷磷脂復(fù)合物固體分散體的方法，為一步法工藝，即直接 制備磷脂復(fù)合物固體分散體；從體外溶出實(shí)驗表明，采用一步法和兩步法（兩步法即先制 備磷脂復(fù)合物，再進(jìn)一步制備固體分散體）得到的梔子苷磷脂復(fù)合物固體分散體，其體外 溶出速率和累積溶出度都比較相近。但是，藥代動力學(xué)實(shí)驗考察發(fā)現(xiàn)，這兩種方法存在顯著 差異：采用一步法制備的產(chǎn)物對吸收的促進(jìn)更為明顯，與梔子苷相比其相對生物利用度為 183. 23%，與磷脂復(fù)合物相比其相對生物利用度為163. 88%，而采用兩步法制備的產(chǎn)物分 別與梔子苷、磷脂復(fù)合物對應(yīng)的相對生物利用度只有124. 27%和112. 38% (具體詳見實(shí)驗 例7)。因此，優(yōu)選一步法作為本發(fā)明的制備方法。
[0025] 總之，本發(fā)明提供的梔子苷磷脂復(fù)合物固體分散體，通過控制梔子苷與磷脂中PC 含量的質(zhì)量比來制成藥學(xué)上可接受的梔子苷磷脂復(fù)合物，并以共聚維酮S-630或泊洛沙姆 188為載體將梔子苷磷脂復(fù)合物進(jìn)一步制成固體分散體；該劑型與現(xiàn)有的梔子苷、梔子苷 與磷脂的物理混合物、梔子苷磷脂復(fù)合物相比，體外溶出在45min內(nèi)均可溶出80%以上，使 得本劑型中的藥效成分梔子苷兼具溶出快和生物利用度高的特點(diǎn)，具備了一定的成藥性。 而且，一步法的制備工藝簡單可行，大大降低了制造成本，有利于工業(yè)化的放大生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0026] 圖1 :差示掃描量熱分析圖：梔子苷（A)、磷脂（B)、梔子苷與磷脂的物理混合物 (1:2, w/w) (C)、梔子苷磷脂復(fù)合物（1:2, w/w) (D)
[0027] 圖2 :梔子苷及磷脂復(fù)合物累積溶出曲線。
[0028] 圖3 :以共聚維酮S630為載體的不同比例固體分散體累積溶出曲線，梔子苷磷脂 復(fù)合物：共聚維酮S630 = 1:0~1:4
[0029] 圖4 :以泊洛沙姆188為載體的不同比例固體分散體累積溶出曲線，梔子苷磷脂復(fù) 合物：泊洛沙姆188 = 1:0~1:4
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限于下 列實(shí)施方式。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 處方：梔子苷0. 5g，大豆磷脂I. 0g(PC含量為94% )，共聚維酮S-6304. 5g
[0033] 制備工藝：取梔子苷0. 5g，大豆磷脂I. 0g，共聚維酮S-6304. 5g，溶于50mL無水乙 醇中，20°C條件下磁力攪拌lh，采用溶劑-減壓干燥法，將反應(yīng)結(jié)束的混合液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀上，40°C下減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)溶劑，再真空干燥過夜，粉碎，過篩即得。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 處方：梔子苷0. 5g，大豆磷脂2. Og (PC含量為60 % )，共聚維酮S-6307. 5g
[0036] 制備工藝：取梔子苷0. 5g，大豆磷脂2. 0g，共聚維酮S-6307. 5g，溶于IOOmL無水 乙醇中，40°C條件下磁力攪拌I. 5h，采用溶劑-減壓干燥法，將反應(yīng)結(jié)束的混合液置于旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀上，50°C下減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)溶劑，再真空干燥過夜，粉碎，過篩即得。
[0037] 實(shí)施例3
[0038] 處方：梔子苷0. 5g，大豆磷脂I. 5g(PC含量為90% )，泊洛沙姆1884g
[0039] 制備工藝：取梔子苷0. 5g，大豆磷脂I. 5g，泊洛沙姆1884g，溶于50mL無水乙醇 中，25°C條件下磁力攪拌lh，采用溶劑-減壓干燥法，將反應(yīng)結(jié)束的混合液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 上，40°C下減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)溶劑，再真空干燥過夜，粉碎，過篩即得。
[0040] 實(shí)施例4
[0041] 處方：梔子苷0. 5g，蛋黃磷脂2. 5g(PC含量為80% )，泊洛沙姆18812g
[0042] 制備工藝：取梔子苷0. 5g，蛋黃磷脂2. 5g，泊洛沙姆18812g，溶于IOOmL無水乙醇 中，35°C條件下磁力攪拌I. 5h，采用溶劑-減壓干燥法，將反應(yīng)結(jié)束的混合液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀上，40°C下減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)溶劑，再真空干燥過夜，粉碎，過篩即得。
[0043] 實(shí)施例5
[0044] 處方：梔子苷0· 5g，蛋黃磷脂3g(PC含量為90% )，泊洛沙姆1887g
[0045] 制備工藝：取梔子苷0. 5g，蛋黃磷脂3g，泊洛沙姆1887g，溶于IOOmL無水乙醇中， 25°C條件下磁力攪拌lh，采用溶劑-減壓干燥法，將反應(yīng)結(jié)束的混合液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上， 40°C下減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)溶劑，再真空干燥過夜，粉碎，過篩即得。
[0046] 實(shí)施例6
[0047] 處方：梔子苷0. 5g，蛋黃磷脂I. 0g(PC含量為94% )，共聚維酮S-6303. O