局部眼用鎮(zhèn)痛劑的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)要求2013年2月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列第61/764, 166號(hào)的優(yōu)先 權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式明確并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用作局部眼用鎮(zhèn)痛劑的化合物及方法。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明 涉及某些2, 4-二氨基取代的1，3-三嗪作為局部眼用鎮(zhèn)痛劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 疼痛是對(duì)身體中局部刺激的疼痛感知反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平對(duì)疼痛的感知需要 外周感覺(jué)神經(jīng)纖維對(duì)疼痛刺激進(jìn)行傳遞。組織受到刺激（即，熱、機(jī)械或化學(xué)刺激）時(shí)，電 化學(xué)信號(hào)從感覺(jué)神經(jīng)末梢傳遞到脊柱，然后傳遞到大腦，在大腦中疼痛被感知。
[0004] 眼部疼痛可能伴有很多疾患，包括但不限于因意外或手術(shù)損傷引起的創(chuàng)傷、葡萄 膜炎、干眼癥，以及糖尿病性神經(jīng)病變。眼部疼痛治療的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)通常是局部給藥的非甾體 抗炎藥（NSAID)，或經(jīng)口給藥的鎮(zhèn)痛劑，如NSAID或阿片類藥物。這些治療功效有限且具有 全身和眼部的副作用。局部眼用麻醉劑僅限于醫(yī)師使用，因?yàn)閷?duì)患者施用麻醉方案會(huì)導(dǎo)致 干眼癥（由于神經(jīng)元支持的淚液產(chǎn)生反饋回路中斷），可能損害傷口愈合或造成角膜擦傷 (由于患者無(wú)法察覺(jué)角膜損傷）。
[0005] 局部麻醉劑是另一類疼痛調(diào)節(jié)劑，通過(guò)直接抑制神經(jīng)細(xì)胞功能來(lái)緩解疼痛。局部 麻醉治療的一個(gè)問(wèn)題是麻醉劑持續(xù)作用時(shí)間短。使用局部麻醉劑的另一個(gè)問(wèn)題是，其非特 異性膜穩(wěn)定化的作用機(jī)制能夠產(chǎn)生不期望的同步作用，即同樣抑制其它細(xì)胞如成纖維細(xì)胞 和周圍神經(jīng)細(xì)胞的生物學(xué)功能。因此，雖然局部麻醉治療可以緩解痛覺(jué)，但組織的治療及其 正常功能可能會(huì)嚴(yán)重受損。因此，有必要找到能強(qiáng)力并特異性地抑制感覺(jué)傳入對(duì)疼痛刺激 的傳輸，并且當(dāng)應(yīng)用于眼睛局部后無(wú)局部麻醉活性的劑。
[0006] 除了治療眼部疼痛，麻醉劑在眼睛局部的應(yīng)用已被提議用來(lái)緩解或消除眼表面上 的感覺(jué)以治療干眼癥的癥狀。然而，長(zhǎng)期使用局部麻醉劑會(huì)伴隨毒副作用。
[0007] 因此，有必要找到能提供鎮(zhèn)痛效果但不引起麻醉作用的有效的局部眼用劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了治療眼部疼痛的組合物和方法。在特定的方面，向有需要的患者施 用2, 4-二氨基取代的1，3-三嗪以防止或緩解眼睛疼痛而不引起麻醉作用。
[0009] 2, 4-二氨基取代的1，3-三嗪優(yōu)選局部施用于眼。
[0010] 本發(fā)明的具體優(yōu)選實(shí)施方案將因以下某些優(yōu)選實(shí)施方案和權(quán)利要求的更詳細(xì)的 描述而變得顯而易見(jiàn)。
【附圖說(shuō)明】
[0011] 圖1是就減少福爾馬林引起大鼠眨眼的頻率而目，在0. 01 % -〇. 3% w/v范圍內(nèi)局 部眼用劑量的化合物1的鎮(zhèn)痛功效圖示。X軸是藥物濃度，而y軸是由福爾馬林+(媒介物 中藥物或僅媒介物）刺激引起的眨眼/分鐘。條形圖上的％值表示與福爾馬林激發(fā)、媒介 物處理的動(dòng)物相比，經(jīng)福爾馬林激發(fā)、藥物處理（在該特定劑量下）的動(dòng)物的眨眼速率減 少％。抑制值％較高=條形圖高度較小，表明鎮(zhèn)痛功效增強(qiáng)。該圖表明，相比于媒介物，藥 物濃度彡0. 05% w/v時(shí)可觀察到>50%的功效。
[0012] 圖2是就減少尼龍纖維接觸眼表面引起的大鼠眨眼的頻率而言，與媒介物和 Alcaine?:處理的動(dòng)物相比，局部眼用〇. 05-0. 3%劑量的化合物1的麻醉功效圖示。條形 圖高度較小表明麻醉效果較強(qiáng)。該圖表明，與媒介物相比，直至〇. 3% w/v的藥物濃度未引 起統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的麻醉效果。
[0013] 圖3是就減少福爾馬林引起的大鼠眨眼的頻率而目，化合物A = 1'-戊基-6H-螺 [[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4, 5-f]苯并呋喃-7, 3'-吲哚]-2'-酮在0. 1-1% w/v劑量范圍 內(nèi)的鎮(zhèn)痛功效圖示。該圖表明，只有在〇. 1%劑量時(shí)觀察到適度減少27%，在其他劑量下未 觀察到減少。
[0014] 圖4是就減少福爾馬林引起的大鼠眨眼的頻率而言，化合物B = 4_(2' _(三氟甲 氧基）_[1，1'-聯(lián)苯基]-3-基）噻唑-2-甲酰胺在0. 1-1% w/v劑量范圍內(nèi)的鎮(zhèn)痛功效的 圖示。該圖表明，在〇. 01 %和〇. 1 %劑量下未觀察到效果，在〇. 3%和1 %劑量下觀察到減 少~40%。
[0015] 圖5是就減少福爾馬林引起的大鼠眨眼的頻率而言，化合物C = 4-((4-((7-(2, 3-二氟芐基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）氧基）哌啶-1-基）甲基） 噻唑在0. 01-0. 2 % w/v劑量范圍內(nèi)的鎮(zhèn)痛功效圖示。該圖表明，在該范圍內(nèi)鎮(zhèn)痛功效發(fā)生 與劑量相關(guān)的提高，在最高測(cè)試劑量下可觀察到最大功效61 %。
[0016] 圖6是就減少尼龍纖維接觸眼表面引起的大鼠眨眼的頻率而言，與媒介物和 Aicaine?:處理的動(dòng)物相比，局部眼用〇. 1和〇. 2%劑量下的化合物C的麻醉功效圖示。 該圖表明，這兩個(gè)劑量均引發(fā)了顯著的麻醉。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 除非另有說(shuō)明，所有組分的量都以％ (w/v)表示。
[0019] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于眼部的局部活性鎮(zhèn)痛化合物，所述局部活 性鎮(zhèn)痛化合物與口服鎮(zhèn)痛劑相比具有更高的功效和更少的全身性副作用。由于在鎮(zhèn)痛有效 的劑量下沒(méi)有麻醉作用，這些化合物還可以減少誘導(dǎo)干眼癥和角膜擦傷的風(fēng)險(xiǎn)，而在使用 局部眼用麻醉劑時(shí)會(huì)觀察到這種風(fēng)險(xiǎn)。
[0020] 在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療有需要的受試者的眼部疼痛的方法。在 某些實(shí)施方案中，受試者是具有或處于與某些疾患相關(guān)的眼部疼痛風(fēng)險(xiǎn)中的人或非人類。 這些疾患包括，但不限于，因意外傷害或手術(shù)損傷（例如術(shù)后屈光性角膜切除（PRK)手術(shù)） 導(dǎo)致的創(chuàng)傷、葡萄膜炎、干眼癥，以及糖尿病性神經(jīng)病變。因此，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù) 防具有一種或多種以上疾患的患者的眼部疼痛的方法。
[0021] 本發(fā)明的方法和組合物包括眼科可接受的載體和至少一種式I的化合物：
[0022]
[0025] Y = CH 或 N ;
[0026] η = 0或I，條件是Y是N時(shí)η = 0 ;
[0027] X=直接鍵或CH2;
[0028] Z =苯基或雜原子基團(tuán)，其任選地被苯基、甲基；鹵素、三鹵代甲基，或三鹵代甲氧 基取代；且
[0029] R2= H、Me或F，其中Me或F基團(tuán)位于具有乙酰胺的苯環(huán)的2位或6位。
[0030] 本發(fā)明的優(yōu)選化合物是以下化合物1-10 :
[0031]
[0032]
[0033] 化合物 1-9 是本領(lǐng)域已知的；參見(jiàn) Journal of Medicinal Chemistry 2011,54(13),4427-4445(化合物1，即論文公開(kāi)的化合物52)和WO 2010 022055A2(化合 物 1-9,分別是其中公開(kāi)的化合物 T-I- :338、12、464、484、571、761、770、526 和 26)。
[0034] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式I的化合物是化合物1。
[0035] 本發(fā)明中2, 4-二氨基取代的1，3-三嗪是鈉通道I. 7 (Nav 1. 7)抑制劑。
[0036] 人類遺傳學(xué)研宄表明鈉通道1.7 (Nav 1.7)的功能是痛覺(jué)所必需的?；加泄δ軉?失性突變的患者無(wú)法感知疼痛刺激，如燒傷和骨斷裂（參見(jiàn)例如Cox等人，Nature 2006， 444,894-898)。同時(shí)，患有功能獲得性突變而導(dǎo)致通道開(kāi)放增強(qiáng)的患者會(huì)遭受嚴(yán)重的慢性 疼痛（參見(jiàn)例如 Fertleman 等人，Neuron 2006, 52, 767-774) 〇
[0037] 當(dāng)經(jīng)口給藥時(shí)，式I的化合物被作為Nav 1. 7拮抗劑用于疼痛的實(shí)驗(yàn)大鼠模型，具 有鎮(zhèn)痛活性；參見(jiàn) Journal of Medicinal Chemistry 2011，54(13),4427-4445;和WO 2010 022055A2。W011103196A中公開(kāi)了要求保護(hù)的化合物I，例如II，進(jìn)行"反向酰胺"/乙酰胺 向苯甲酰胺轉(zhuǎn)化的Nav 1.7阻滯劑，即其用于治療眼部炎癥的用途。然而，使用這些化合物 中任一類化合物作為局部眼用鎮(zhèn)痛劑來(lái)治療眼部疼痛尚未被公開(kāi)或建議。
[0038]
[0039] 式I的化合物可以，例如，通過(guò)WO 2010 022055A2所描述的方法而被合成。例如， 化合物1，可按照J(rèn). Med. Chem. 2011，54(13)，4427-4445中的描述合成。
[0040]與經(jīng)口施用的鎮(zhèn)痛劑相比，本發(fā)明的表面活性化合物具有增高的功效和更少的全 身副作用。此外，本發(fā)明的化合物在鎮(zhèn)痛有效劑量下沒(méi)有麻醉作用，從而大大減少了誘發(fā)干 眼癥和角膜擦傷的風(fēng)險(xiǎn)，而在使用眼部麻醉劑時(shí)可能發(fā)生這種風(fēng)險(xiǎn)。
[0041] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種式I的化合物的局部眼用藥物組合 物，所述化合物在眼科可接受的載體內(nèi)施用于眼睛局部。所述組合物按照本領(lǐng)域已知的方 法配制。所述組合物可以包含一種以上式I的化合物。此外，所述組合物可以包含非式I 的化合物的第二種藥物。所述組合物可根據(jù)期望的特定給藥途徑按照本領(lǐng)域已知的方法配 制。
[0042] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含環(huán)糊精或聚苯乙烯磺酸鈉。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明的方法施用的組合物含有眼部有效量的式I的化合物。如本文所用， "眼部有效量"是指足以預(yù)防或緩解眼部疼痛的量。通常，本發(fā)明的組合物將包含0.01%至 3%的式I的化合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物將含有0. 1 %至1 %的式I的化合物。
[0044] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明施用的組合物將被配制成溶液、混懸液和其它劑型用于局部 施用。基于配制方便，以及患者通過(guò)向患眼中滴入一到兩滴該溶液能夠容易地施用，水溶液 通常是優(yōu)選的。然而，這些組合物還可以是混懸液、粘性或半粘性凝膠，或其它類型的固體 或半固體組合物。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明施用的組合物還可以包括各種其它成分，包括但不限于表面活性劑、 張度劑、緩沖液、防腐劑、共溶劑和增粘劑。
[0046] 可采用不同的張度劑調(diào)節(jié)組合物的張力，對(duì)于眼用組合物優(yōu)選調(diào)節(jié)至天然眼淚的 張力。例如，可將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、右旋糖和/或甘露醇加入到所述組合物 中至接近生理張力。這樣張度劑的量會(huì)有所不同，這取決于將要加入的特定的劑。然而，一 般而言，所述組合物將會(huì)含有足以使最終組合物具有眼科可接受的滲透度的張度劑（通常 約 150-450m0sm，優(yōu)選 250-350m0sm)。