一種坦度螺酮分散片或包衣分散片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種坦度螺酮分散片或包衣分散片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 坦度螺酮是由日本住友制藥株式會社研制成功的一種新型抗焦慮藥，并于1996 年在日本獲準上市，2004年開始進入中國市場，在國內(nèi)抗焦慮領域的應用日益廣泛。
[0003] 坦度螺酮選擇性作用于腦內(nèi)5-HT1A受體，作用部位集中在情感中樞的海馬、杏仁 核等大腦邊緣系統(tǒng)并投射至5-HT能神經(jīng)的中縫核，通過激活突觸前5-HT 1A受體，抑制神經(jīng) 元放電，減少5-HT的合成，同時對突觸后的5-HT1A受體具有部分激動作用，從而達到綜合調(diào) 節(jié)突觸的5-HT功能，發(fā)揮抗焦慮作用。長期使用同時還可以發(fā)揮抗抑郁作用。與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜 催眠藥相比，其抗焦慮作用特異，副作用較少，鎮(zhèn)靜催眠作用弱，無肌肉松弛作用，無依懶性 和停藥戒斷癥狀，長期應用后在體內(nèi)無蓄積，在抗焦慮領域應用前景廣闊。
[0004] 目前，坦度螺酮在市場上供應的制劑品種只有薄膜衣片和普通膠囊兩種普通口服 制劑，隨著其臨床應用愈加廣泛，對坦度螺酮的新型制劑提出了更多要求。
[0005] 坦度螺酮屬于作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)類藥物，口服制劑需要先經(jīng)過胃腸道吸收進入 體循環(huán)，然后通過血腦屏障進而分布到大腦內(nèi)的作用靶點才能發(fā)揮治療作用。血腦屏障為 大腦的一層防御性屏障，對物質(zhì)的透過具有嚴格的限制作用，藥物活性成分要通過這層屏 障進入腦內(nèi)，除了本身的透過性外，還受到血藥濃度的制約。有臨床研究數(shù)據(jù)顯示，健康成 人一次口服坦度螺酮20mg后，血漿中最高濃度僅為2. 9~3. 2ng/ml。通常成人應用枸櫞酸 坦度螺酮片的劑量為口服每次l〇mg，每日3次，且每日劑量限制在不得超過60mg。
[0006] 目前市場上的薄膜衣片和普通膠囊兩種口服制劑均有崩解時間長或是崩解后粒 度大，溶出緩慢的問題，影響了藥物的吸收，這樣很難提高口服后的血藥濃度。如果單純以 增加服藥劑量來克服血藥濃度低的問題，又會帶來不良反應增加的風險。所以開發(fā)一種坦 度螺酮的高效吸收制劑就成為了不二之選。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種坦度螺酮分散片或包衣分散片及其制備方法。
[0008] 本發(fā)明提供了一種坦度螺酮分散片，它是含有如下重量百分比的原輔料制備而 成：
[0009] 坦度螺酮或其可藥用的鹽 1%~8%
[0010] 填充劑 65%~90%
[0011] 崩解劑 4%~30%
[0012] 其中，坦度螺酮可藥用的鹽選自枸櫞酸坦度螺酮、鹽酸坦度螺酮、硫酸坦度螺酮、 酒石酸坦度螺酮、草酸坦度螺酮、富馬酸坦度螺酮、馬來酸坦度螺酮中的一種，優(yōu)選枸櫞酸 坦度螺酮或鹽酸坦度螺酮；
[0013] 填充劑選自蔗糖、葡萄糖、乳糖、糖精鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露糖醇、山梨 糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、氯化鈉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種 組合，優(yōu)選預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖三者和甘露糖醇、山梨糖醇或赤蘚糖醇之一的組 合；
[0014] 崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉 鈉、淀粉甘醇酸鈉、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種組合， 優(yōu)選低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉甘醇酸 鈉，更優(yōu)選交聯(lián)聚維酮與羧甲基淀粉鈉的組合。
[0015] 進一步地，它是含有如下重量百分比的原輔料制備而成：
[0016] 坦度螺酮或其可藥用的鹽 1%~4%
[0017] 填充劑 86%~89%
[0018] 崩解劑 8~10%。
[0019] 更進一步地,崩解劑重量百分比為9%。
[0020] 進一步地，所述填充劑中，乳糖：預膠化淀粉：微晶纖維素：（甘露糖醇、山梨糖醇 或赤蘚糖醇）=(230 ~250) :55 :100: (40 ~45)。
[0021] 進一步地，所述崩解劑中，交聯(lián)聚維酮：羧甲基淀粉鈉=10 :35。
[0022] 其中，所述分散片中還含有0. 1%~2%潤滑劑和0. 1%~2%助流劑；
[0023] 所述潤滑劑選自苯甲酸鈉、油酸鈉、醋酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂 酰富馬酸鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、聚氧乙烯月桂醇硫酸鈉、單月桂酸蔗糖酯中的 一種或多種組合，優(yōu)選月桂醇硫酸鈉或月桂醇硫酸鎂；
[0024] 助流劑選自微粉硅膠、滑石粉中的一種或多種組合，優(yōu)選微粉硅膠。
[0025] 本發(fā)明還提供了上述分散片的制備方法，它包括如下操作步驟：
[0026] ( 1)按配比稱取原輔料；
[0027] (2)將原輔料混合均勻后，用壓片機直接進行粉末壓片即得分散片。
[0028] 本發(fā)明還提供了一種坦度螺酮包衣分散片，它是以上述分散片為片心，包衣制備 而成。
[0029] 進一步地，包衣增重占片心質(zhì)量的3%~4%。
[0030] 進一步地，包衣采用的包衣液由如下重量配比的輔料制備而成：
[0031] 纖維素衍生物 ！0~60g 糖醇 5~30 g ?'油 10~60 ml 矯味劑 （X(KU) g :荇色剤 〗~5g 水 600 ml<:
[0032] 更進一步地，所述纖維素衍生物選自羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、甲基羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種組合，優(yōu)選羥丙甲基纖維素；
[0033] 糖醇選自甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、乳糖醇中的一種或多種組合，優(yōu) 選甘露糖醇或山梨糖醇；
[0034] 矯味劑選自蘋果香精、桔子香精、香蕉香精、芒果香精、橙子香精、檸檬香精、菠蘿 香精、草莓香精、椰子香精、薄荷油、茴香油等藥用或食用香料；
[0035] 著色劑選自蘇木紅、甜菜紅、胭脂紅、辣椒紅、日落黃、酒石黃、姜黃、胡蘿卜素、松 葉蘭、亮藍、監(jiān)牢綠、葉綠素、葉綠酸銅鈉鹽等藥用或食用色素。
[0036] 本發(fā)明還提供了上述包衣分散片的制備方法，它包括如下操作步驟：
[0037] ( 1)按配比稱取片心原輔料，將原輔料混合均勻后，用壓片機直接進行粉末壓片即 得片心；
[0038] (2)按配比稱取包衣液原輔料，先將糖醇、甘油、矯味劑和著色劑加入70~90°C熱 水中溶解，再將羥丙甲基纖維素加入，慢慢攪拌使分散均勻；分散液放入冰水中進行冷卻， 冷卻過程中繼續(xù)慢慢攪拌均勻，即得包衣液，備用；
[0039] 先將包衣鍋預熱至40±5°C，將片心置于包衣鍋內(nèi)使片心均勻受熱，控制出風溫度 為60±5°C,設定轉速為6~8轉/分鐘，用配好的包衣液進行噴霧包衣，使包衣增重占片心 質(zhì)量的3%~4%。
[0040] 進一步地，步驟（2)噴霧包衣過程中，噴霧壓力控制在4~6MPa。
[0041] 本發(fā)明所制備的坦度螺酮分散片具有比普通片更快的崩解速度，和更高的溶出 度，可以在消化道內(nèi)高效吸收，提高藥物的生物利用度。本發(fā)明還可以先在水中分散再服 用，適合對口服制劑吸收不好的人群、吞咽存在困難的人群以及服藥順應性低的老年人或 小孩服用。
[0042] 本發(fā)明所制備的坦度螺酮分散片處方組成設計巧妙，多數(shù)采用經(jīng)濟易得的制劑輔 料，例如乳糖、微晶纖維素和常規(guī)片劑崩解劑，令人驚奇的是，本發(fā)明處方配伍的分散片具 有極高的崩解效果和分散效果，相比市場上現(xiàn)有的坦度螺酮口服制劑，溶出度得到大大提 商。
[0043] 本發(fā)明所制備的坦度螺酮分散片經(jīng)特殊包衣處理后不僅具有讓人樂于接受的外 觀和香氣，還可以有效防止環(huán)境中水分對片心的影響，依然具有優(yōu)良的崩解效果。
[0044] 以下通過【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步的詳細描述，但并不限制本發(fā)明，本領 域技術人員根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和替換，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應屬于本發(fā)明 所附權利要求的范圍。
【具體實施方式】
[0045] 實施例1
[0046] 片心組成（1000片）：
[0047] 枸櫞酸坦度螺酮IOg
[0048] 蔗糖 240g
[0049] 甘露糖醇45g
[0050] 預膠化淀粉50g
[0051] 微晶纖維素80g
[0052] 低取代羥丙基纖維素70g
[0053] 月桂醇硫酸鈉3g
[0054] 微粉硅膠2g
[0055] 包衣液組成：
[0056] 羥丙甲基纖維素12g
[0057] 甘露糖醇IOg
[0058] 甘油 12ml
[0059] 草莓香精2g
[0060] 辣椒紅 3g
[0061] 水 600ml
[0062] 評價指標：
[0063]
[0064] 制備工藝：
[0065] 片心壓制：將坦度螺酮或其可藥用的鹽、填充劑、崩解劑分別過100目篩，混合均 勻；然后加入潤滑劑與助流劑，混合均勻后，測定混合粉末中坦度螺酮的含量，計算片重，用 壓片機直接壓片即得。
[0066] 包衣液配制：先將糖醇、甘油、矯味劑和著色劑加入70~90°C熱水中溶解，再將羥 丙甲基纖維素加入，慢慢攪拌使分散均勻；分散液放