一種阿卡波糖藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于治療糖尿病的阿卡波糖組合物及其制備方法，屬于藥物制 劑領域。
【背景技術】
[0002] 阿卡波糖，化學名：0_4, 6-雙脫氧-4[[(1S，4R，5S，6S)4, 5, 6-三羥基-3-(羥基甲 基）-2-環(huán)己烯]氨基]-(-D-吡喃葡糖基（1 - 4)-0-)-D-吡喃葡糖基（1 - 4)-D-吡喃葡 萄糖。阿卡波糖由德國拜耳公司開發(fā)成功并于1990年在德國上市。1994年在我國上市銷 售，是一種新型的口服降糖藥，它是一種生物合成的假性四糖，可以降低餐后血糖的升高， 使平均血糖值下降，且其幾乎不經(jīng)腸道吸收，所以全身不良反應少見，僅表現(xiàn)為輕至中度的 局部胃腸道不適，可以提高患者對治療的依從性和耐受性。因此，阿卡波糖因其用途廣，副 作用小，越來越多被臨床醫(yī)生重視和使用。
[0003] 由于其特殊的物理性質，阿卡波糖極易吸濕并潮解，吸潮后變硬，嚴重影響口感 和藥效.有數(shù)據(jù)顯示，阿卡波糖制劑的穩(wěn)定性和其水分密切相關，日本專利文獻（公開號 NO. 39340/1995)曾指出：阿卡波糖的含水量超過6%時，其在60°C下儲存6個星期就會出 現(xiàn)主成分降解并伴隨變色現(xiàn)象，且吸濕降解后除有關物質增加明顯，其外觀變色還易出現(xiàn) 花斑片，導致患者的順應性下降。阿卡波糖片由于主成分易吸濕的特性，在儲存過程中還會 出現(xiàn)片劑硬度增加，崩解遲緩的現(xiàn)象。
[0004] 中國專利文獻CN101019874A公開了阿卡波糖藥物組合物及其制備方法，采用干 法直接壓片工藝，且處方中排除吸濕性較強的干粘合劑，如PVP、糊精等，該發(fā)明分別從制備 工藝及處方組成上考慮減少藥片的吸濕性，如放棄傳統(tǒng)的濕法制粒工藝（避免使用水）、采 用粉末直接壓片工藝而不是干法制粒工藝（減少工藝步驟縮短暴露時間）、選擇吸濕性低 的輔料等措施。該工藝具體通過減少易吸濕的粘合劑的用量來減少片劑的吸濕性，但其還 使用了微晶纖維素和淀粉這些含水量高且易吸濕的輔料，因此其防止藥物吸濕的效果不明 顯。中國專利文獻CN102688252A公開了阿卡波糖口服固體制劑組合物及其制備方法，通過 對其處方中潤滑劑的用量進行篩選，只需一次性混合填充劑即可保證制得的片劑外觀、粉 末流動性及可壓性具有良好的改善。本發(fā)明人嘗試使用CN101019874A、CN102688252A發(fā)明 的處方進行壓片，發(fā)現(xiàn)片劑的穩(wěn)定性并不理想，容易吸濕、有關物質增加明顯、顏色變化程 度較嚴重，穩(wěn)定性有待于提高。
[0005] 本發(fā)明要解決的技術問題為提供一種水分低、不易吸濕，且具有一定防潮性能的 阿卡波糖藥物組合物，所述組合物粉末的流動性及可壓性均有很大的提高，且制得的固體 制劑吸濕性更低，穩(wěn)定性更好。

【發(fā)明內容】

[0006] 因此，本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服現(xiàn)有阿卡波糖藥物組合物容易吸濕、 有關物質增加明顯、顏色變化程度較嚴重、制劑穩(wěn)定性差的技術缺陷，從而提出一種低水 分、不易吸濕且具備一定防潮性能、穩(wěn)定性好的阿卡波糖藥物組合物及制備方法。
[0007] 為此，本發(fā)明提供一種用于治療糖尿病的阿卡波糖藥物組合物，按重量份計包括： 阿卡波糖30-70份、填充劑60-100份、潤滑劑3-7份，所述填充劑選自無水乳糖、低水分淀 粉、低水分微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種。
[0008] 優(yōu)選的，填充劑為無水乳糖、低水分淀粉。
[0009] 優(yōu)選的，上述藥物組合物還包括：粘合劑2-6份、粘合劑溶劑適量，所述粘合劑選 自乙基纖維素、尤奇特RU尤奇特RS、尤奇特NE30D、醋酸纖維素中的一種或多種，所述粘合 劑溶劑選自乙醇、水中的一種或多種。粘合劑優(yōu)選乙基纖維素；粘合劑溶劑優(yōu)選80%乙醇 或95%乙醇。
[0010] 優(yōu)選的，所述藥物組合物為片劑。
[0011] 優(yōu)選的，上述藥物組合物還包括：包衣材料2-6份，所述包衣材料選自乙基纖維 素、醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂RU尤奇特RS、尤奇特NE30D中的一種或多種；優(yōu)選乙基纖維 素、鄰苯二甲酸二乙酯。
[0012] 優(yōu)選的，上述藥物組合物中潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、山崳酸甘油 酯、單硬脂酸甘油酯中、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種；優(yōu)選為硬脂酸鎂和二氧化硅。
[0013] 優(yōu)選的，本發(fā)明提供一種阿卡波糖藥物組合物，優(yōu)選按重量份計包括：阿卡波糖 30-70份、無水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、硬脂酸鎂1份；優(yōu)選 阿卡波糖50份、無水乳糖50份、低水分淀粉30份、二氧化硅4份、硬脂酸鎂1份；
[0014] 優(yōu)選的，本發(fā)明提供一種阿卡波糖藥物組合物，優(yōu)選按重量份計包括：阿卡波糖 30-70份、無水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、硬脂酸鎂1份、80 %乙 醇適量；優(yōu)選阿卡波糖50份、無水乳糖50份、低水分淀粉30份、二氧化硅4份、硬脂酸鎂1 份、80 %乙醇適量；
[0015] 優(yōu)選的，本發(fā)明提供一種阿卡波糖藥物組合物，優(yōu)選按重量份計包括：阿卡波糖 30-70份、無水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、硬脂酸鎂1份、80 %乙 醇適量、乙基纖維素2-6份；優(yōu)選阿卡波糖50份、無水乳糖50份、低水分淀粉30份、二氧化 硅4份、硬脂酸鎂1份、80%乙醇適量、乙基纖維素4份；
[0016] 優(yōu)選的，本發(fā)明提供一種阿卡波糖藥物組合物，優(yōu)選按重量份計包括：阿卡波糖 30-70份、無水乳糖30-70份、低水分淀粉10-50份、二氧化硅2-6份、粘合劑溶劑95%乙醇 適量、粘合劑乙基纖維素1-5份、硬脂酸鎂1份、包衣材料含有乙基纖維素2-3份、鄰苯二甲 酸二乙酯0. 4-0. 8份、滑石粉0. 4-0. 8份、80%乙醇適量；優(yōu)選阿卡波糖50份、無水乳糖50 份、低水分淀粉30份、二氧化硅4份、粘合劑溶劑95 %乙醇適量、粘合劑乙基纖維素4份、硬 脂酸鎂1份、包衣材料含有乙基纖維素2. 8份、鄰苯二甲酸二乙酯0. 56份、滑石粉0. 56份。
[0017] 本發(fā)明提供一種用于治療糖尿病的阿卡波糖藥物組合物的制備方法，具體為
[0018] (1)稱取原輔料，分別過篩；
[0019] (2)將阿卡波糖和部分潤滑劑混合均勻，再加入填充劑混合均勻，再加入剩余潤滑 劑混合均勻；
[0020] (3)壓片。
[0021] 本發(fā)明提供一種用于治療糖尿病的阿卡波糖藥物組合物的制備方法，具體為
[0022] (1)稱取原輔料，分別過篩；
[0023] (2)將阿卡波糖和部分潤滑劑混合均勻，再加入填充劑混合均勻；
[0024] (3)用粘合劑溶劑溶解所述粘合劑，對步驟（2)中所得混合組分進行制粒，過20目 篩整粒，干燥；
[0025] (4)再加入剩余潤滑劑混合均勻壓片。
[0026] 本發(fā)明提供一種用于治療糖尿病的阿卡波糖藥物組合物的制備方法，具體為
[0027] (1)稱取原輔料，分別過篩；
[0028] (2)將阿卡波糖和部分潤滑劑混合均勻，再加入填充劑混合均勻；
[0029] (3)用粘合劑溶劑溶解所述粘合劑，對步驟（2)中所得混合組分進行制粒，過20目 篩整粒，干燥；
[0030] (4)再加入剩余潤滑劑混合均勻壓片；
[0031] (5)包衣鍋中加入片芯，控制片床溫度為40°C，用懦動栗勻速噴入包衣液進行包 衣。
[0032] 本發(fā)明還提供一種如上所述的阿卡波糖藥物組合物在制備治療糖尿病中的用途。
[0033] 在研究過程中發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖藥物組合物中針對片劑的輔料，尤其是填充劑在選 擇時，需要選擇一個相對低水分且不易吸濕的輔料，如無水乳糖、低水分淀粉。濕法制粒工 藝制備阿卡波糖制劑，由于阿卡波糖遇水發(fā)黏，故粘合劑溶劑選用高濃度的乙醇溶液，75% 無水乙醇，優(yōu)選80 %乙醇。粘合劑選用水不溶性的材料如乙基纖維素、尤特奇RU RS、NE30D 等，此類材料具有疏水性，適合用于對濕敏感的原料，且疏水性的材料可包裹在顆粒表面， 使得制備的素片在儲存過程中也具備一定的斥水能力，片芯水分增長較普通片慢。而又由 于此類材料的疏水性，加入量過大時會導致溶出及崩解減慢，故其需要一個低比例，大概范 圍在0.01% - 5%，超過5%，其溶出度會出現(xiàn)一個明顯下降，不合格。在此基礎上，再對素 片進行一個防潮包衣的包覆，可進一步保護片芯，使得有關物質增長減慢，同時變色程度減 輕。片芯易吸水，若使用水性介質，在包衣過程中會有水分攝入目，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，因而 包衣也宜選用醇性介質。醇性介質指60%乙醇-無水乙醇，優(yōu)選80%乙醇。為使膜衣具備 較好的防潮性能，需選用脂溶性包衣材料如乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸醋酯、水不溶的聚 丙烯酸樹脂類。同樣由于此類材料的疏水性，包衣增重過多則溶出會減慢，故其包衣增重不 宜超過5%。
[0034] 本發(fā)明的上述技術方案相比現(xiàn)有技術具有以下優(yōu)點，在輔料的選擇上，與現(xiàn)有技 術有很大區(qū)別，從原輔料中的填充劑開始，就選擇低水分的輔料，且本發(fā)明選擇了高濃度的 乙醇，非但不會帶入水分，而且在一定程度上，在乙醇的揮發(fā)過程中，可以帶走原輔料已帶 有的水分。且粘合劑選擇疏水性輔料，更進一步增加產(chǎn)品的疏水性能。減少產(chǎn)品的吸濕、提 高穩(wěn)定性。因而通過篩選片劑中輔料的種類，本發(fā)明提供了一種采用簡單的制備工藝即可 達到制劑水分低、不易吸濕且具備一定防潮性能、穩(wěn)定性好的阿卡波糖藥物組合物。本發(fā)明 制備的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，片劑外觀、雜質等各項目指標的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于拜耳市售產(chǎn)品拜唐 蘋，且本發(fā)明提供的制備工藝簡單、易控、生產(chǎn)效率高、生產(chǎn)能耗低。
【具體實施方式】
[0035] 在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量或體積單位，所有的設備和原 料等均可從市場購得或是本行業(yè)常用的。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本領域 的常規(guī)方法。
[0036] 實施例1 :阿卡波糖片
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[0038] 制備步驟如下：
[0039] (1)稱取原輔料，分別過篩；
[0040] (2)將阿卡波糖和二氧化硅先混合均勻，再與無水乳糖、低水分淀粉混合均勻，再 加入硬脂酸鎂混合均勻；
[0041] (3)壓片。
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