一種硫酸奈替米星凍干粉針劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是涉及一種硫酸奈替米星凍干粉針 劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫酸奈替米星是是新一代半合成氨基糖苷類抗生素，對G+、G菌均有良好的抗菌 活性，且不良反應(yīng)小于同類藥物。硫酸奈替米星的作用機(jī)理是通過抑制敏感微生物的正常 蛋白質(zhì)合成而起作用，具有廣泛的抗菌作用，主要用于大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、腸 桿菌屬等革蘭陰性菌所致呼吸道、消化道、泌尿生殖系、皮膚和軟組織、骨和關(guān)節(jié)、腹腔等部 位感染，其主要特點是對耐藥菌及β -內(nèi)酰胺耐藥菌作用強，成為臨床有氨基糖苷類應(yīng)用 指征的首選藥物。
[0003] 目前，硫酸奈替米星已制成各種藥物劑型用于臨床治療，其中，以注射用硫酸奈替 米星最為常用，市場需求量大。在藥物制劑生產(chǎn)過程中，注射用硫酸奈替米星被制成硫酸奈 替米星凍干粉針劑。但是，硫酸奈替米星對熱不穩(wěn)定，且長時間暴露空氣中會因氧化而變 黃，在生產(chǎn)和貯藏過程中經(jīng)常出現(xiàn)澄清度與顏色（偏黃）不合格現(xiàn)象，從而影響注射用硫酸 奈替米星產(chǎn)品質(zhì)量。
[0004]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種硫酸奈替米星凍干粉針劑的制備方法，本 發(fā)明提供的制備方法得到的硫酸奈替米星凍干粉針劑穩(wěn)定性好，且產(chǎn)品有效成分含量高。
[0006] 本發(fā)明提供了一種硫酸奈替米星凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：
[0007] a)將硫酸奈替米星、抗氧劑、賦形劑和第一注射用水混合，依次進(jìn)行pH值調(diào)節(jié)和 吸附處理，得到混合溶液A ;
[0008] b)將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進(jìn)行冷凍處理和干燥處理，得到 硫酸奈替米星凍干粉針劑；
[0009] 所述第一注射用水與第二注射用水的質(zhì)量比為8 : (1~3)。
[0010] 優(yōu)選的，步驟a)中所述抗氧劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸 鈉、抗壞血酸、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二鈉、磷酸和枸櫞酸中的一種或多種。
[0011] 優(yōu)選的，步驟a)中所述賦形劑包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘 氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。
[0012] 優(yōu)選的，步驟a)中所述硫酸奈替米星、抗氧劑、賦形劑和第一注射用水的質(zhì)量比 為 100 : (0· 5 ~2) : (150 ~200) : (2000 ~2500)。
[0013] 優(yōu)選的，步驟a)中所述混合的溫度為5 °C~25 °C。
[0014] 優(yōu)選的，步驟a)中所述pH值調(diào)節(jié)的過程具體為：
[0015] 采用pH調(diào)節(jié)劑將硫酸奈替米星、抗氧劑、賦形劑和第一注射用水的混合溶液的pH 值調(diào)節(jié)至4. 7~6. 3 ;
[0016] 所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉溶液或鹽酸。
[0017] 優(yōu)選的，所述步驟a)中所述吸附處理的過程具體為：
[0018] 將硫酸奈替米星、抗氧劑、賦形劑和第一注射用水的混合溶液與活性炭混合后進(jìn) 行吸附，再經(jīng)脫炭處理，得到混合溶液A。
[0019] 優(yōu)選的，步驟b)中所述冷凍的過程具體為：
[0020] 將所述混合溶液A與第二注射用水的混合溶液依次進(jìn)行第一次冷凍、升溫、保溫 和第二次冷凍，得到冷凍固體；
[0021] 所述第一次冷凍的溫度為-45 °C~-35 °C ;
[0022] 所述升溫的溫度為_25°C~_30°C ;
[0023] 所述保溫的時間為30min~40min ;
[0024] 所述第二次冷凍的溫度為-45 °C~-35 °C。
[0025] 優(yōu)選的，步驟b)中所述干燥的過程具體為：
[0026] 將所述冷凍固體在升溫程序控制下進(jìn)行真空干燥，得到硫酸奈替米星凍干粉針 劑；
[0027] 所述升溫程序具體為：
[0028] 以6°C /h~8°C /h的速率第一次升溫至-30°C~20°C ;
[0029] 以4°C /h~6°C /h的速率第二次升溫至25°C~35°C ;
[0030] 以2°C /h~4°C /h的速率第三次升溫至40°C~50°C，保持3h~5h。
[0031] 優(yōu)選的，所述真空干燥的真空度小于等于0. 15mbar。
[0032] 本發(fā)明提供了一種硫酸奈替米星凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：a)將硫 酸奈替米星、抗氧劑、賦形劑和第一注射用水混合，依次進(jìn)行PH值調(diào)節(jié)和吸附處理，得到混 合溶液A ;b)將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進(jìn)行冷凍處理和干燥處理，得到 硫酸奈替米星凍干粉針劑；所述第一注射用水與第二注射用水的質(zhì)量比為8 : (1~3)。與現(xiàn) 有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備方法得到硫酸奈替米星凍干粉針劑穩(wěn)定性好，且產(chǎn)品有效 成分含量高。實驗結(jié)果表明，采用本發(fā)明提供的制備方法得到的硫酸奈替米星凍干粉針劑 儲存24個月后，產(chǎn)品未發(fā)生顏色變化，長期穩(wěn)定，并且產(chǎn)品有效成分含量在95. 30%以上。
【具體實施方式】
[0033] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所 描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例， 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā) 明保護(hù)的范圍。
[0034] 本發(fā)明提供了一種硫酸奈替米星凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：
[0035] a)將硫酸奈替米星、抗氧劑、賦形劑和第一注射用水混合，依次進(jìn)行pH值調(diào)節(jié)和 吸附處理，得到混合溶液A ;
[0036] b)將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進(jìn)行冷凍處理和干燥處理，得到 硫酸奈替米星凍干粉針劑；
[0037] 所述第一注射用水與第二注射用水的質(zhì)量比為8 : (1~3)。
[0038] 在本發(fā)明中，將硫酸奈替米星、抗氧劑、賦形劑和第一注射用水混合；所述硫酸奈 替米星為主藥，本發(fā)明對所述硫酸奈替米星的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟 知的市售商品即可。
[0039] 在本發(fā)明中，所述抗氧劑優(yōu)選包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸 鈉、抗壞血酸、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二鈉、磷酸和枸櫞酸中的一種或多種，更優(yōu)選 為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉，最優(yōu)選為硫代硫 酸鈉。在本發(fā)明中，所述抗氧劑能夠提高硫酸奈替米星的熱穩(wěn)定性，使產(chǎn)品不會因氧化而變 黃；本發(fā)明對所述抗氧劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述亞硫酸氫 鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二鈉、磷 酸和枸櫞酸的市售商品即可。
[0040] 在本發(fā)明中，所述賦形劑優(yōu)選包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨 酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，更優(yōu)選為甘露醇和右旋糖酐中的一種或兩種，最優(yōu) 選為甘露醇。本發(fā)明對所述賦形劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述 甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮的市售商品即可。
[0041] 在本發(fā)明中，所述硫酸奈替米星、抗氧劑、賦形劑和第一注射用水的質(zhì)量比優(yōu)選為 100 : (0· 5 ~2) : (150 ~200) : (2000 ~2500)，更優(yōu)選為 100 : (0· 5 ~2) :180 :2400,最優(yōu) 選為 100 :1. 5 :180 :2400。
[0042] 在本發(fā)明中，將硫酸奈替米星、抗氧劑、賦形劑和第一注射用水混合；本發(fā)明對所 述混合的方法沒有特殊限制，能夠?qū)⒘蛩崮翁婷仔?、抗氧劑和賦形劑溶解在第一注射用水 中即可，如可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的人工攪拌或機(jī)械攪拌均可。在本發(fā)明一個優(yōu)選的 實施例中，首先在第一注射用水加入抗氧劑，充分溶解；再加入硫酸奈替米星和賦形劑，攪 拌溶解。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施例中，首先在第一注射用水加入抗氧劑和硫酸奈替米 星，攪拌溶解；再加入賦形劑，攪拌溶解。在本發(fā)明中，所述混合的溫度優(yōu)選為5°C~25°C， 更優(yōu)選為l〇°C~21°C。在本發(fā)明中，所述混合的溫度能夠?qū)寡鮿┑挠昧慨a(chǎn)生影響，由于 抗氧劑的加入量直接影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，但是抗氧劑加入過多，又會降低產(chǎn)品有效成分的 相對含量，因此需要控制混合的溫度使抗氧劑在用量較少的條件下發(fā)揮最大的抗氧作用。
[0043] 在本發(fā)明中，將硫酸奈替米星、抗氧劑、賦形劑和第一注射用水混合，依次進(jìn)行pH 值調(diào)節(jié)和吸附處理，得到混合溶液A。在本