地拉羅司(deferasirox)的口服制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是關(guān)于制造Exjade?(地拉羅司（deferasirox))藥劑的組合物和技術(shù)，這 些藥劑具有高載藥量以潛在地減少胃排空差異，最小化食物效應(yīng)，防止胃刺激，也減小劑型 的大小和遞送途徑以改良患者順從性。
【背景技術(shù)】
[0002] Exjade? (地拉羅司）是來(lái)自Novartis的制劑成125mg、250mg和500mg劑量強(qiáng)度 的可分散片劑的市售產(chǎn)品。在2歲及以上患者中，每天給予一次Exjade?(地拉羅司）用于 治療因輸血造成的慢性鐵過(guò)載，醫(yī)務(wù)人員和臨床醫(yī)師將其稱為輸血性血鐵質(zhì)沉著癥。
[0003] 由于Exjade? (地拉羅司）的較差溶解性，故需要高劑量來(lái)達(dá)到期望的治療效應(yīng)， 這會(huì)引起例如胃腸（GI)刺激和腎臟毒性等不期望的副作用。Exjade?(地拉羅司）的較差 溶解性也在研發(fā)醫(yī)藥制劑中呈現(xiàn)技術(shù)性難題，如自表1中所概述的溶解度曲線所見(jiàn)。為滿 足高劑量要求且減輕藥物負(fù)擔(dān)，將Exjade?(地拉羅司）研發(fā)為具有約29.4%載藥量的可 分散片劑。這類制劑的缺點(diǎn)在于，必須將片劑分散于水或適宜液體中（例如分散于橙汁或 蘋(píng)果汁中）且攪拌直至獲得精細(xì)懸浮液，然后進(jìn)行施用。此外，可分散片劑必須在飯前至少 30分鐘服用。
[0004] 表1.Exjade? (地拉羅司）溶解度概況
[0005]
[0006] 已報(bào)導(dǎo)患者使用當(dāng)前可分散片劑的胃腸（GI)刺激。也已報(bào)導(dǎo)包含兒科和青少年 在內(nèi)的患者的上消化道潰瘍和出血。在一些患者中已觀察到多發(fā)性潰瘍。胃出血是當(dāng)前患 者在Exjade療法下發(fā)生的嚴(yán)重副作用，這是因?yàn)镋xjade?(地拉羅司）的酸度和藥物含量 的局部累積。因此，業(yè)內(nèi)期望重新配制Exjade?(地拉羅司）可分散制劑以限制藥物化合物 與胃黏膜的直接接觸。業(yè)內(nèi)進(jìn)一步期望提供沒(méi)有食物效應(yīng)的高載量地拉羅司制劑，例如，呈 腸溶包衣形式或較快自胃排空的劑型的多微粒形式。此外，來(lái)自THALASSA(NTDT)安慰劑研 究組（含有Exjade?可分散片劑中的所有組份（API除外）的數(shù)據(jù)表明，市售可分散制劑中 的賦形劑可引起Exjade?的GI不良反應(yīng)（AE)曲線。
[0007] 本發(fā)明闡述制造防止胃腸刺激、不具食物效應(yīng)且改良患者順從性的Exjade?(地 拉羅司）片劑的經(jīng)配制組合物和相應(yīng)技術(shù)。
[0008] 鑒于上文所提及的藥物施用較為麻煩，也期望將當(dāng)前可分散Exjade? (地拉羅司） 片劑重新配制成可吞咽（可攝取、可口服施用）片劑和藥囊，其載藥量增加了高達(dá)且大于每 劑量當(dāng)前可分散片劑和藥囊的1〇〇%，這需要較輕藥物負(fù)擔(dān)，同時(shí)維持等效的藥物動(dòng)力學(xué)曲 線，且因此達(dá)到與市售可分散Exjade?(地拉羅司）片劑相當(dāng)?shù)闹委熃Y(jié)果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的一方面提供治療在人類或動(dòng)物體中引起過(guò)量金屬（例如鐵）或由人類中 的過(guò)量金屬引起的疾病的片劑，包括式I的Exjade?(地拉羅司）：
[0010]
[0011] 或其藥學(xué)上可接受共整丁/I介U起、里垔以4DX。王DU%的量存在，該片劑在胃 環(huán)境下具有減少的釋放且在接近中性pH或處于中性pH下快速釋放。
[0012] 通常，當(dāng)在人類中測(cè)試時(shí)，顯示較快溶解的藥品將具有高得多的暴露水平。令人驚 奇的是，在當(dāng)前情形下，當(dāng)與具有較快溶解速率但展現(xiàn)顯著較低暴露水平的市售可分散片 劑相比時(shí)，經(jīng)配制具有較緩慢釋放的Exjade? (地拉羅司）片劑顯示更高得多的生物利用度 且無(wú)食物效應(yīng)。業(yè)內(nèi)尤其需要該新型可吞咽（可攝取、可口服施用）片劑和藥囊的特征（例 如其崩解時(shí)間和溶解）以達(dá)到預(yù)期暴露水平。
[0013] 本發(fā)明的另一方面提供包括以下各項(xiàng)的包衣片劑：(a)地拉羅司或其藥學(xué)上可接 受的鹽，和（b)至少一種適于制備片劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中地拉羅司或其藥學(xué) 上可接受的鹽是基于片劑總重量以45%至60%的量存在。這些片劑任選經(jīng)腸溶包衣。
[0014] 本發(fā)明的另一方面提供包括以下各項(xiàng)的藥囊：(a)地拉羅司或其藥學(xué)上可接受的 鹽，和（b)至少一種適于制備藥囊的藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中地拉羅司或其藥學(xué)上可 接受的鹽是基于藥囊總重量以45%至60%的量存在。
[0015] 本發(fā)明的另一方面提供包括以下各項(xiàng)的包衣地拉羅司片劑：
[0016] ⑴至少一種填充劑，其量為基于片劑總重量約10%至40%;
[0017] (ii)至少一種崩解劑，其量為基于片劑總重量約1%至10%;
[0018] (iii)至少一種黏合劑，其量為基于片劑總重量約1%至5% ;
[0019] (iv)至少一種表面活性劑，其量為基于片劑總重量約0. 0%至2% ;
[0020] (v)至少一種助流劑，其量為基于片劑總重量約0. 1%至1% ;
[0021] (vi)至少一種潤(rùn)滑劑，其量小于基于片劑總重量約0. 1%至2% ;和
[0022] (vii)包衣。
[0023] 本發(fā)明的另一方面提供制備如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的包衣地拉羅司片劑的方 法，該方法包括
[0024] (i)混合地拉羅司或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；
[0025] (ii)在高剪切造粒機(jī)中對(duì)步驟（i)中所獲得的混合物進(jìn)行濕式造粒，然后干燥并 篩分以產(chǎn)生粒劑；
[0026] (iii)混合步驟（ii)中所獲得的粒劑與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑以形成 混合物；
[0027] (iv)壓縮步驟（iii)中所獲得的混合物以形成片劑；和
[0028] (V)對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
[0029] 本發(fā)明的另一方面提供制備包衣地拉羅司片劑的方法，其包括以下步驟：
[0030] (i)混合地拉羅司或藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；
[0031] (ii)在高剪切造粒機(jī)中對(duì)步驟（i)中所獲得的混合物進(jìn)行濕式造粒；
[0032] (iii)擠出且滾圓步驟（ii)中所獲得的濕粒劑；
[0033] (iv)干燥所擠出并滾圓的丸劑；和
[0034] (V)對(duì)丸劑進(jìn)行包衣。
【附圖說(shuō)明】
[0035] 圖1描述顯示通過(guò)濕式造粒制備的包衣地拉羅司片劑的制造過(guò)程的流程圖。
[0036] 圖2概述來(lái)自通過(guò)濕式造粒制備的片劑的地拉羅司的溶解曲線。
[0037] 圖3概述來(lái)自通過(guò)濕式造粒制備的腸溶包衣片劑的地拉羅司的溶解曲線。
[0038] 圖4概述市售地拉羅司片劑以及使用濕式造粒技術(shù)制備的那些的實(shí)際藥物動(dòng)力 學(xué)曲線。
[0039] 圖5概述由通過(guò)擠出滾圓制備的丸劑組成的地拉羅司膠囊的溶解曲線。
[0040] 圖6概述由通過(guò)擠出滾圓制備的腸溶包衣丸劑組成的地拉羅司膠囊的溶解曲線。
[0041] 圖7概述本發(fā)明制劑的地拉羅司平均濃度對(duì)時(shí)間曲線。
[0042] 圖8概述本發(fā)明制劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC最終、AUCin#PC_的個(gè)體間差異。
[0043] 圖9概述用于健康志愿者的本發(fā)明制劑對(duì)市售制劑的地拉羅司C_比較。
[0044] 圖10概述本發(fā)明制劑對(duì)市售制劑的穩(wěn)態(tài)地拉羅司C2h值對(duì)Cmax。
[0045] 圖11概述第1天時(shí)本發(fā)明制劑的地拉羅司C2h對(duì)第4周時(shí)血清肌酸酐自基線的 變化％的散點(diǎn)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0046] Exjade?(地拉羅司）的當(dāng)前市售制劑是可分散片劑。當(dāng)前制劑因GI刺激問(wèn)題而 需在禁食狀態(tài)下服用。新型預(yù)期可吞咽（可攝取、可口服施用）地拉羅司片劑具有改良的 GI刺激AE曲線，這是因?yàn)槠渚哂休^緩慢釋放曲線且從可分散制劑去除了月桂基硫酸鈉和 乳糖。與當(dāng)前市售Exjade?(地拉羅司）產(chǎn)品相比，本發(fā)明制劑考慮到患者順從性、無(wú)食物 效應(yīng)和減少的GI刺激。
[0047] 本發(fā)明提供具有在生理學(xué)pH環(huán)境下與地拉羅司相容的賦形劑與表面活性劑（例 如，泊洛沙姆（poloxamer))的獨(dú)特組合的Exjade?(地拉羅司）制劑。本發(fā)明制劑也具有 某些改良的活體外特征。
[0048] 本發(fā)明方法允許且有助于高的地拉羅司載量。活性地拉羅司的濕式造?？稍诟咻d 藥量（40-80重量％ )下進(jìn)行，且將其壓縮成用于腸溶包衣的片劑以達(dá)到約45-60重量％、 優(yōu)選56重量％的最終地拉羅司載量。
[0049] 地拉羅司的適宜劑量對(duì)于膜包衣片劑而言介于90mg至360mg范圍內(nèi)，尤其90mg、 180mg、360mg單位劑量；且對(duì)于填充至條形袋中的顆粒制劑而言介于100mg至400mg范圍 內(nèi)，尤其100mg、200mg、400mg單位劑量。施用于患者的地拉羅司劑量取決于例如以下多種 因素：患者體重、癥狀的嚴(yán)重程度和所施用任何其他藥物的性質(zhì)。地拉羅司的當(dāng)前產(chǎn)品是 以三種劑量強(qiáng)度125mg、250mg和500mg存在于市場(chǎng)上。本發(fā)明提供用于制造可吞咽（可攝 取、可口服施用）地拉羅司片劑的實(shí)例性實(shí)施方式，這些片劑具有市售Exjade?(地拉羅司） 產(chǎn)品所對(duì)應(yīng)的不同溶解曲線。根據(jù)人類臨床研究，與先前市售Exjade?(地拉羅司）制劑相 比，本發(fā)明地拉羅司制劑展示較高的生物利用度。因此，相應(yīng)地調(diào)節(jié)治療劑量以達(dá)到相當(dāng)?shù)?藥物動(dòng)力學(xué)曲線和相似的治療效應(yīng)?？傊?，本發(fā)明制劑經(jīng)研發(fā)具有較高的地拉羅司載量和 優(yōu)異的生物利用度。降低劑量最終將改良患者順從性。
[0050] 在實(shí)例性實(shí)施方式中，在地拉羅司可分散片劑中存在一或多種藥學(xué)上可接受的賦 形劑，包含但不限于常用賦形劑：至少一種填充劑，例如乳糖、乙基纖維素、微晶纖維素；至 少一種崩解劑，例如交聯(lián)聚乙稀吡咯燒酮，例如Crospovidone至少一種黏合劑，例如聚 乙烯基吡啶酮、羥丙基甲基纖維素；至少一種表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉、泊洛沙姆； 至少一種助流劑，例如膠質(zhì)二氧化硅；和至少一種潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。
[0051] 在一個(gè)實(shí)施方式中，地拉羅司顆粒和膜包衣片劑將包含以下藥典賦形劑：微晶纖 維素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、泊洛沙姆188、膠質(zhì)二氧化硅和硬脂酸鎂。將Opadry包衣材料 (羥丙甲纖維素、二氧