用于外周動(dòng)脈疾病的藥物遞送裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及聚合物醫(yī)療裝置，特別是生物可吸收的支架或支架骨架。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明涉及適于植入身體管腔的徑向可擴(kuò)張內(nèi)置假體。"內(nèi)置假體"對(duì)應(yīng)于放置在 身體內(nèi)部的人造裝置。"管腔"是指管狀器官（例如血管）的腔。支架是這種內(nèi)置假體的一 個(gè)實(shí)例。支架一般為圓柱形裝置，其功能是保持一段血管或其他解剖學(xué)管腔（如泌尿道和 膽管）敞開以及有時(shí)使其擴(kuò)張。支架經(jīng)常被用于治療血管中的動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄。"狹 窄"是指身體的通道或孔口（orifice)變窄或縮窄。在這種治療中，支架在血管系統(tǒng)中的血 管成形術(shù)（angioplasty)之后加固身體的血管并防止再狹窄。"再狹窄"是指經(jīng)明顯成功地 治療（例如通過球囊血管成形術(shù)（balloon angioplasty)、支架術(shù)（stenting)或瓣膜成形 術(shù)（valvuloplasty))之后在血管或心臟瓣膜中再次發(fā)生的狹窄。
[0003] 支架通常由骨架（scaffold或scaffolding)構(gòu)成，所述骨架包括由卷曲成圓柱形 的材料的線（wire)、管（tube)或片（sheet)形成的相互連接的結(jié)構(gòu)元件或支柱（strut)的 式樣（pattern)或網(wǎng)絡(luò)（network)。由于其物理地保持通道的壁敞開并且（如果期望）使 其擴(kuò)張，骨架因此而得名。通常，支架能夠被壓縮或卷曲在導(dǎo)管（catheter)上，從而可以將 所述支架遞送至治療部位并且在治療部位展開（deploy)。
[0004] 遞送包括利用導(dǎo)管將支架通過小的管腔插入，并且將其運(yùn)送到治療部位。展開包 括當(dāng)支架位于期望位置時(shí)將其擴(kuò)張成較大的直徑。相比于球囊血管成形術(shù)，利用支架的機(jī) 械介入降低了再狹窄率。然而，再狹窄仍然是一個(gè)顯著的問題。當(dāng)再狹窄在含支架段發(fā)生 時(shí)，其治療可以是挑戰(zhàn)性的，因?yàn)榕R床選擇比僅用球囊治療的那些病變更有限。
[0005] 支架不僅用于機(jī)械介入，而且還作為用于提供生物治療的載體。生物治療使用含 藥支架以局部施用治療物質(zhì)。含藥支架可以通過用包含活性或生物活性劑或者藥物的聚合 物載體涂覆金屬或聚合物骨架的表面來制造。聚合物骨架也可以作為活性劑或藥物的載 體?；钚詣┗蛩幬镞€可以在不被納入聚合物載體的情況下被包含在支架上。
[0006] 支架一般被制成為承受施加在骨架上的結(jié)構(gòu)載荷，即徑向壓縮力，因?yàn)槠渲С盅?管。因此，支架必須具有足夠的徑向強(qiáng)度。徑向強(qiáng)度（是支架抵抗徑向壓縮力的能力）涉 及圍繞支架圓周方向的支架徑向屈服強(qiáng)度和徑向剛度。支架的"徑向屈服強(qiáng)度"或"徑向 強(qiáng)度"（為了本申請(qǐng)的目的）可以理解為壓縮載荷或壓力，其如果被超出會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)致支架 的直徑不回到其空載直徑的屈服應(yīng)力情形，即出現(xiàn)不可恢復(fù)的支架形變。參見T. W. Duerig 等，Min Invas Ther&Allied Technol 2000:9(3/4)235-246。剛度是裝置對(duì)施加載荷的彈 性響應(yīng)的量度，因此將反映支架抵抗由于血管回縮和其他機(jī)械事件產(chǎn)生的直徑損失的有效 性。管狀裝置（例如支架）的徑向剛度可以被定義為每單位長度（的裝置）彈性地改變其 直徑所需要的箍縮力（hoop force)。徑向剛度的倒數(shù)可以被稱為柔量（compliance)。參 見 T.W.Duerig等，Min Invas Ther&Allied Technol 2000:9(3/4)235-246。
[0007] 當(dāng)徑向屈服強(qiáng)度被超過時(shí)，支架預(yù)計(jì)屈服更嚴(yán)重，并且僅需要最小的力來導(dǎo)致重 大形變。徑向強(qiáng)度通過施加壓縮載荷至平板之間的支架或通過施加內(nèi)向徑向載荷至支架來 測量。
[0008] -旦擴(kuò)張，該支架必須在整個(gè)使用壽命中充分保持其尺寸和形狀，盡管各種力可 能來壓迫它，包括由跳動(dòng)的心臟引起的循環(huán)載荷。例如，徑向力可能趨于導(dǎo)致支架向內(nèi)回 縮。此外，該支架必須具有足夠的柔韌性，以允許卷曲、擴(kuò)張和循環(huán)載荷。
[0009] -些利用支架的治療僅在一段有限的時(shí)間內(nèi)需要其存在。一旦治療（其可以包括 結(jié)構(gòu)組織支持和/或藥物遞送）完成，可以期望支架被移除或從治療位置消失。一種使支 架消失的方式可以是由通過暴露于身體內(nèi)的條件而侵蝕或分解的材料制造全部或一部分 支架。由生物可降解、生物可吸收（bioabsorbable)、生物可吸收（bioresorbable)和/或 生物可蝕性的材料（例如生物可吸收聚合物）制造的支架可以設(shè)計(jì)為僅在對(duì)它們的臨床需 要結(jié)束之后才完全侵蝕。
[0010] 在下肢經(jīng)皮治療外周血管疾病在目前的技術(shù)下是挑戰(zhàn)。長期的結(jié)果是次優(yōu)的，因 為血管和植入物的不斷運(yùn)動(dòng)（作為每日生活情形的一部分）引起慢性損傷。為降低慢性損 傷，可以使用用于股淺動(dòng)脈（superficial femoral artery，SFA)和/或胭動(dòng)脈的生物可吸 收骨架，使得骨架在其導(dǎo)致任何顯著長期損害之前消失。然而，對(duì)于即將暴露于遠(yuǎn)端股動(dòng)脈 和潛在地胭動(dòng)脈的股動(dòng)脈骨架（尤其是較長長度的骨架（4-25cm)的開發(fā)的挑戰(zhàn)之一是疲 勞運(yùn)動(dòng)的存在，其在預(yù)計(jì)生物吸收時(shí)間之前（尤其是當(dāng)植入股淺動(dòng)脈時(shí)）可以導(dǎo)致慢性回 縮和支柱斷裂（尤其是在股淺動(dòng)脈中）。
[0011] 在SFA和/或胭動(dòng)脈中的骨架經(jīng)歷多種非脈動(dòng)的力，例如徑向壓縮、扭轉(zhuǎn)、彎曲和 軸向伸展和壓縮。這些力對(duì)骨架的機(jī)械性能有高要求，并且可以使骨架比要求較低的解剖 結(jié)構(gòu)更容易斷裂。用于外周血管（例如SFA)的支架或骨架需要高度的壓潰恢復(fù)性（crush recovery)。術(shù)語"壓潰恢復(fù)性"用于描述骨架如何從箍縮或壓潰載荷恢復(fù)，而術(shù)語"壓潰抗 性"用于描述引起骨架永久形變所需的力。據(jù)信對(duì)用于SFA治療的支架的要求是徑向強(qiáng)度 足夠高，以將血管保持在擴(kuò)張直徑。將這種高徑向強(qiáng)度、高壓潰恢復(fù)性和高斷裂抗性相組合 的支架是很大的挑戰(zhàn)。
[0012] 血管介入的有利結(jié)果是在介入點(diǎn)長期保持健康的血管直徑。因此，對(duì)于SFA和/ 或胭動(dòng)脈治療的重要目標(biāo)是開發(fā)實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的具有高壓潰恢復(fù)性和高斷裂抗性的生物可 吸收支架。
[0013] 通過引用并入
[0014] 本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)通過引用并入本文，其程度如同 每個(gè)單獨(dú)出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)具體且單獨(dú)地指明通過引用并入，并且如同在本文中完 整地（包括任何附圖）列出每個(gè)所述單獨(dú)出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)。
[0015] 發(fā)明概述
[0016] 本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括可植入身體外周血管內(nèi)的醫(yī)療裝置，其包含由聚合物 配料（polymer formulation)形成的圓柱形徑向可擴(kuò)張主體和抗再狹窄藥物，所述聚合物 配料包含大于主體的60wt %的生物可吸收彈性材料和小于主體的40wt %的生物可吸收剛 性材料，所述剛性材料形成分散在整個(gè)彈性材料基質(zhì)中的剛性域（rigid domain)，所述抗 再狹窄藥物與主體締合，用于在醫(yī)療裝置植入外周血管后遞送至血管，其中彈性材料具有 <25°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（glass transition temperature，Tg)且剛性聚合物或鏈段具 有大于37°C的Tg，并且其中主體被配置成在外周血管內(nèi)與血管壁相接觸地由卷曲狀態(tài)擴(kuò) 張至擴(kuò)張狀態(tài)。
[0017] 本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括可植入身體外周血管內(nèi)的醫(yī)療裝置，其包含由聚合物 配料形成的圓柱形徑向可擴(kuò)張主體和抗再狹窄藥物，所述聚合物配料包含交聯(lián)彈性材料， 所述抗再狹窄藥物與主體締合，用于在醫(yī)療裝置植入外周血管后遞送至血管，其中彈性材 料具有< 25°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)且剛性聚合物或鏈段具有大于37°C的Tg，并且其中 主體被配置成在外周血管內(nèi)與血管壁相接觸地由卷曲狀態(tài)擴(kuò)張至擴(kuò)張狀態(tài)。
[0018] 附圖簡述
[0019] 圖1繪出示例性骨架的視圖。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021] 在許多使用支架的治療應(yīng)用（例如冠狀動(dòng)脈介入術(shù)）中，支架擴(kuò)張血管的變窄部 分并且使其保持敞開。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，支架必須在擴(kuò)張狀態(tài)下具有足夠高并且可持續(xù)地 保持被擴(kuò)張的血管尺寸數(shù)周或數(shù)月時(shí)間的徑向強(qiáng)度。這一般需要高強(qiáng)度的剛性材料。在生 物可吸收聚合物支架的情況下，硬性和剛性的生物可吸收聚合物已被提出并用在用于冠狀 動(dòng)脈介入術(shù)的支架中。這種聚合物在人體內(nèi)的生理?xiàng)l件下是硬性或剛性的。這些聚合物往 往是半結(jié)晶聚合物，其具有足夠高于人體溫度（約37°C )使得聚合物在這些條件下是硬性 或剛性的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)。聚（L-丙交酯）（PLLA)是此類在人體溫度下保持硬性和剛 性的材料的實(shí)例，其有利于支架將管腔保持在展開直徑或接近展開直徑的能力。
[0022] 但是此類聚合物可能具有在脆性斷裂機(jī)制下失效的傾向，使得斷裂在相對(duì)低的應(yīng) 變下發(fā)生，意味著其具有相對(duì)低的斷裂伸長率。因此，由這種高強(qiáng)度剛性聚合物制成的支架 如果反復(fù)經(jīng)歷足夠高的應(yīng)變可能容易斷裂。對(duì)于冠狀動(dòng)脈的應(yīng)用，由于小的血管循環(huán)形變， 斷裂的風(fēng)險(xiǎn)可能少有或沒有問題。
[0023] 然而對(duì)于外周應(yīng)用，由于腿的不斷運(yùn)動(dòng)，對(duì)裝置的柔性或斷裂抗性和壓潰恢復(fù)性 的要求比對(duì)其剛度的要求高得多。特別地，在大幅度的形變下保持長期的結(jié)構(gòu)完整性并且 消除疲勞斷裂的可能性的能力變得比保持急性徑向強(qiáng)度和徑向剛度更重要。
[0024] 藥物-遞送支架的替代方案是抗再狹窄藥物涂覆的球囊（drug coated balloon， DCB)。DCB試圖解決在利用無藥物球囊的常規(guī)血管成形術(shù)之后被拉伸動(dòng)脈壁的彈性回縮。 動(dòng)脈壁的回縮可以消除大部分的球囊血管成形術(shù)完成的工作，其導(dǎo)致再狹窄，被治療動(dòng)脈 的重新堵塞。在DCB治療中，包含藥物的涂層在球囊外部形成。當(dāng)球囊在血管內(nèi)的目標(biāo)部 位膨脹并且球囊壁接觸血管壁時(shí)，藥物被釋放至血管壁。在實(shí)踐中，大多數(shù)藥物在球囊膨脹 期間（其可以是數(shù)秒至數(shù)分鐘）從球囊表面釋放。與血管成形術(shù)類似，然后移除球囊，使被 治療血管壁不再有機(jī)械支持。
[0025] 最近的臨床研究表明，利用藥物涂覆球囊（DCB)的血管介入術(shù)對(duì)于外周血管疾病 的治療可以是有效的。特別地，患者的SFA使用了紫杉醇涂覆的球囊治療。Micari A，et al.J Am Coil Cardiol Intv. 2012;5:331-338。在1年的治療后，仍然存在大于70%的管 腔通暢率。盡管由DCB提供短時(shí)間的藥物釋放并且在球囊介入術(shù)之后缺乏血管支持，仍實(shí) 現(xiàn)了這一點(diǎn)?？梢杂稍撗芯康贸龅募僭O(shè)是，通過在DCB被移除并且留在該部位的剩余藥物 被釋放之后的長期藥物釋放，可以進(jìn)一步改進(jìn)該結(jié)果。
[0026] 基于DCB的成功和期望消除裝置對(duì)高強(qiáng)度剛性支架的斷裂的敏感性，本發(fā)明人提 出具有較長時(shí)間的藥物釋放，具有良好的柔韌性、良好的壓潰恢復(fù)性和高疲勞斷裂抗性的 可植入生物可吸收裝置。然而所提出的裝置不一定具有足夠的徑向強(qiáng)度以防止直徑變化， 如市售藥物洗脫支架。所提出的裝置可具有足夠的徑向強(qiáng)度以提供有限的管腔支持。
[0027] 本發(fā)明的一些實(shí)施方案是用于植入外周血管（例如SFA)的圓柱形、徑向可擴(kuò)張裝 置，其并入用于治療再狹窄的一