包含大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物和最少抗氧化穩(wěn)定劑的可植入醫(yī)療裝置及制造方法【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及包含氧敏感的大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物的可植入醫(yī)療裝置（implantablemedicaldevice，IMD)，所述氧敏感大環(huán)三稀內(nèi)酯藥物通過添加抗氧化穩(wěn)定劑(antioxidantstablizer)而免受氧化降解，所述抗氧化穩(wěn)定劑的量隨著在避光容器中在惰性氣氛下對MD進行制造、滅菌和包裝的時間而從最初的有效濃度降低至最少的量或檢測不到的量。還提出了獲得最少化抗氧化劑最終產(chǎn)品的方法。【
背景技術(shù)：
】[0002]直到20世紀80年代中期，冠狀動脈粥樣硬化（即冠狀動脈變窄）的公認治療是冠狀動脈旁路手術(shù)。雖然旁路手術(shù)對于侵入性過程相當有效并已經(jīng)發(fā)展到相對高的安全度，但是其仍然涉及潛在的嚴重并發(fā)癥并且通常導致延長的恢復期。[0003]隨著經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)（percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty，PTCA)于1977年問世，該情形發(fā)生了巨大改變。使用最初開發(fā)用于心臟研究的導管技術(shù)，將可擴張球囊展開以重新打開在動脈中的堵塞區(qū)域。所述過程是相對非侵入性的，與旁路手術(shù)相比花費的時間較短并且恢復時間是最短的。然而，PTCA帶來了其自身的問題包括血管痙攣、拉伸動脈壁和再狹窄的彈性回縮、由于在過程附近的新生內(nèi)膜增生而引起經(jīng)治療的動脈的再堵塞，其任意一個就可以破壞已經(jīng)完成的大多數(shù)治療。[0004]在80年代中期先進的再一次改進是使用支架以維持已經(jīng)用PTCA重新建立的管腔直徑。這些所有的意圖和目的是杜絕血管痙攣和彈性回縮，但是沒有解決再狹窄的問題。也就是說，在支架引入之前，約30%至50%經(jīng)歷PTCA的患者出現(xiàn)了再狹窄。支架術(shù)將再狹窄降低至約15%至30%，其為實質(zhì)性改善，但是仍然大于所期望的。[0005]在2003年，引入了藥物洗脫支架（drug-elutingstent，DES)。DES最初使用的藥物是細胞抑制化合物，也就是說，降低促進再狹窄之細胞的增殖的化合物。使用DES，將再狹窄的發(fā)生降低至約5%至7%，其為相對可接受的數(shù)值。然而，使用DES產(chǎn)生了又一并發(fā)癥，晚期支架血栓，即在支架位于合適位置之后的某個時間形成血凝塊。據(jù)推測血凝塊的形成很可能是由于延期愈合，即，使用細胞抑制藥物的副作用。因此，試圖用其他類型的藥物來降低晚期支架血栓形成以及與細胞抑制劑的使用相關(guān)的其他并發(fā)癥的發(fā)病率。在抗增殖家族化合物特別是大環(huán)三烯內(nèi)酯（例如雷帕霉素）（其表現(xiàn)出驚人地有效）中發(fā)現(xiàn)了有希望的解決方案。對包含雷帕霉素家族成員化合物的DES進行了廣泛研究并且若干已成為商業(yè)產(chǎn)品。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少部分地由于在大環(huán)三烯內(nèi)酯家族化合物中存在三個共輒雙鍵的事實，所以整個種類對氧化和自由基誘導的降解是敏感的。也就是說，在含有大環(huán)三烯內(nèi)酯的DES中或其周圍的氧促進了自由基物質(zhì)的形成，其繼而引發(fā)三烯部分的自氧化。對化合物這種負面性質(zhì)的應對對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯然的：通過在藥物中包含可藥用抗氧化劑來保護大環(huán)三烯內(nèi)酯，所述藥物為作為合成和純化的分離固體的藥物和在DES上的包含大環(huán)三烯內(nèi)酯的藥物儲庫層中的藥物兩者。[0006]問題是，包含適用于DES上的那些的許多抗氧化劑對患者不是特別有益的。這個與一旦在避光的基本上無氧的氣氛中制造和包裝，大環(huán)三烯內(nèi)酯實際上就相當穩(wěn)定的事實一起表明，有益的是，在制造含有大環(huán)三烯內(nèi)酯的DES期間存在抗氧化劑，但是一旦將DES安裝在運送載體（carriervehicle)上、滅菌和包裝在避光、惰性氣氛容器中或者一旦將DES植入患者中時，就具有盡可能少的殘留。本發(fā)明提供了在包裝時具有最少抗氧化劑的經(jīng)抗氧化劑穩(wěn)定的大環(huán)三烯內(nèi)酯DES及其實現(xiàn)方法。[0007]發(fā)明概述[0008]因此，本發(fā)明的一個方面是包含藥物儲庫層的可植入醫(yī)療裝置，所述藥物儲庫層包含大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物和基于所存在的大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物的重量按重量計約0.001%至約0.01%的可藥用抗氧化穩(wěn)定劑。[0009]在本發(fā)明的一個方面中，所述大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物選自：雷帕霉素、40-0-取代的雷帕霉素、16-0-取代的雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、32-脫氧雷帕霉素、佐他莫司（zotarolimus)、依維莫司（everolimus)、坦西莫司（temsirolimus)、地磷莫司（deforolimus)、雷磷莫司（ridaforolimus)、麥瑞莫司（merilimus)、比歐莫司(biolimus)、烏米莫司（umirolimus)、諾沃莫司（novolimus)和麥奧莫司（myolimus)。[0010]在本發(fā)明的一個方面中，所述大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物是無定形固體。[0011]在本發(fā)明的一個方面中，所述大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物是依維莫司。[0012]在本發(fā)明的一個方面中，所述可藥用抗氧化穩(wěn)定劑選自：丁基化苯酚、丁基化羥基甲苯（butylatedhydroxytoluene，BHT)、丁基化羥基苯甲醚、叔丁基氫醌、醌、沒食子酸燒基酯、沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二烷基酯、白藜蘆醇、半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、布西拉明、谷胱甘肽、7-羥基乙基蕓香苷、卡維地洛、維生素C、抗壞血酸棕櫚酸酯、富馬酸、生育酚、a-生育酚、D，L-a-生育酚、a-生育酚乙酸酯、生育三烯酚、維生素E、番茄紅素、類黃酮、類胡蘿卜素和胡蘿卜素。[0013]在本發(fā)明的一個方面中，所述可藥用抗氧化穩(wěn)定劑是BHT。[0014]在本發(fā)明的一個方面中，所述可植入醫(yī)療裝置是支架。[0015]本發(fā)明的一個方面是制造包含藥物儲庫層的可植入醫(yī)療裝置的方法，所述藥物儲庫層包含大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物和基于所存在的大環(huán)三烯內(nèi)酯的重量按重量計小于0.01%的可藥用抗氧化穩(wěn)定劑，所述方法包括：[0016]提供可植入醫(yī)療裝置，其中：[0017]所述可植入醫(yī)療裝置可以是裝置主體（devicebody)或者其可以是已涂覆有一個或更多個材料層的裝置主體；[0018]提供基本上純的大環(huán)二稀內(nèi)醋藥物；[0019]以基于待配置于所述支架體上的大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物的重量按重量計0.02%至〇.1%的量提供可藥用抗氧化穩(wěn)定劑；[0020]將所述大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物與所述可藥用抗氧化穩(wěn)定劑合并；[0021]將經(jīng)合并的大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物與可藥用抗氧化穩(wěn)定劑溶解或分散于涂覆溶劑(coatingsolvent)中；[0022]將包含藥物/穩(wěn)定劑的溶劑噴涂在可植入醫(yī)療裝置上；[0023]在已經(jīng)確定不會對所述大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物產(chǎn)生不利影響的高溫下干燥所述經(jīng)噴涂的可植入醫(yī)療裝置；[0024]將經(jīng)干燥的經(jīng)噴涂的可植入醫(yī)療裝置安裝在運送載體上；以及[0025]對所安裝的可植入醫(yī)療裝置/運送載體進行滅菌。[0026]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，在溶解或分散步驟中將基質(zhì)聚合物添加到大環(huán)三稀內(nèi)酯和抗氧化穩(wěn)定劑中。[0027]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，在安裝之后和滅菌之前，將所安裝的可植入醫(yī)療裝置/運送載體包裝在可透氣容器中。[0028]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，滅菌包括環(huán)氧乙烷。[0029]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，在惰性氣氛下將經(jīng)滅菌的可植入醫(yī)療裝置/運送載體/可透氣的容器進一步包裝在避光容器中。[0030]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，將大環(huán)三烯內(nèi)酯與可藥用抗氧化穩(wěn)定劑進行合并包括分別機械地減小在固態(tài)中的各物質(zhì)的顆粒大小以形成微米級或納米級粉末，其后，將所述粉末混合在一起以形成基本上均勻混合的粉末，或者在機械地減小顆粒大小之前將固體物質(zhì)混合在一起。[0031]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，將大環(huán)三烯內(nèi)酯與可藥用抗氧化穩(wěn)定劑合并包括將兩者均溶解于水混溶性溶劑中，然后將所述溶液添加到一定量的水中以使大環(huán)三烯內(nèi)酯和抗氧化穩(wěn)定劑共沉淀，然后將共沉淀物用于溶解/分散步驟中。[0032]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，所述可植入醫(yī)療裝置是支架。[0033]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，所述大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物選自：雷帕霉素、40-0-取代的雷帕霉素、16-0-取代的雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、32-脫氧雷帕霉素、佐他莫司、依維莫司、坦西莫司、地磷莫司、雷磷莫司、麥瑞莫司、比歐莫司、烏米莫司、諾沃莫司和麥奧莫司。[0034]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，可藥用抗氧化穩(wěn)定劑選自：丁基化苯酚、丁基化羥基甲苯（BHT)、丁基化羥基苯甲醚、叔丁基氫醌、醌、沒食子酸烷基酯、沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二烷基酯、白藜蘆醇、半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、布西拉明、谷胱甘肽、7-羥基乙基蕓香苷、卡維地洛、維生素C、抗壞血酸棕櫚酸酯、富馬酸、生育酚、a_生育酚、D，L_a_生育酚、a_生育酚乙酸酯、生育三烯酚、維生素E、番茄紅素、類黃酮、類胡蘿卜素和胡蘿卜素。[0035]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，可藥用抗氧化穩(wěn)定劑是BHT。[0036]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，將大環(huán)三烯內(nèi)酯藥物與BHT進行合并包括在減壓下在容器中將研磨成微米級或納米級粉末的大環(huán)三烯內(nèi)酯固體與BHT混合并將所述混合物加熱至高于BHT在該減壓下的升華溫度的溫度。[0037]在本發(fā)明的一個方面中，在上述方法中，所述大環(huán)三烯內(nèi)酯選自依維莫司和佐他莫司。[0038]在本發(fā)明的一個方面中，對經(jīng)干燥的可植入醫(yī)療裝置的滅菌包括環(huán)氧乙烷滅菌、電子束滅菌（e-beamsterilization)或y滅菌（gammasterilization)〇[0039]發(fā)明詳述[0040]附圖簡述[0041]圖1是示出因其中存在大環(huán)三烯內(nèi)酯和BHT的制造過程中的每個步驟而產(chǎn)生的在支架上的BHT含量降低的圖。[0042]討論[0043]除非另有明確規(guī)定，否則本文中使用的沒有數(shù)量詞修飾的名詞表示一個/種或更多個/種。也就是說當前第1頁1 2 3 4 5