一種對乙酰氨基酚兒童用注射劑及其制備方法
【專利說明】一種對乙釀氨基酚兒童用注射劑及其制備方法
[0001] 說明書
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定的用于兒童的對乙酰氨基酚注射液，以 及該注射液的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 對乙酰氨基酚（paracetamol)，化學(xué)名稱為4' -羥基乙酰苯胺，為乙酰苯胺類解 熱鎮(zhèn)痛藥，是一種環(huán)氧化酶抑制劑，通過選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成， 導(dǎo)致外周血管擴張、出汗而達(dá)到解熱的作用；通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛域 而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。臨床上用于感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛 等，因無明顯胃腸刺激，適合于阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘等不宜使 用阿司匹林的頭痛發(fā)熱病人，尤其適合兒童。
[0004] 對乙酰氨基酚注射液是一種需在15min內(nèi)靜脈滴注給藥的制劑，具有退熱和止痛 功效、能減少阿片類藥物消耗量和提高患者治療滿意度。
[0005] 對乙酰氨基酚結(jié)構(gòu)中具有乙酰氨基和酚羥基，在水溶液中不穩(wěn)定，在酸、堿性 條件下容易產(chǎn)生脫乙?；磻?yīng)形成對氨基酚；而對氨基酚又容易氧化降解成醌亞胺 (quinonemine)，對乙酰氨基酸的這種不穩(wěn)定特性，使其開發(fā)成注射液有一定缺陷，但注射 液起效快、適用于不能口服的患者等優(yōu)點，在臨床應(yīng)用中占有重要地位。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中CN200810155818. 5中公開了一種以甘露醇為等滲調(diào)節(jié)劑，半胱氨酸 為抗氧化劑的處方，解決了對乙酰氨基酚在水中不穩(wěn)定易氧化的問題，但該處方在長穩(wěn)試 驗過程中易析出結(jié)晶樣物質(zhì)。
[0007]CN201180018585. 4公開的處方中添加了羥乙基淀粉來增加對乙酰氨基酚的溶解 度，但是由該處方構(gòu)成的成品易發(fā)生降解反應(yīng)，使最終產(chǎn)品的澄明度降低，影響藥品的安全 使用。
[0008]CN201510027915. 6中公開了一種以磷酸氫二鈉為緩沖劑、半胱氨酸為抗氧化劑的 處方，且在處方中也強調(diào)了用活性炭進行吸附處理，但是其處方中并未添加增溶劑，而且活 性炭在對乙酰氨基酚前加入，導(dǎo)致成品在高溫保存環(huán)境下易有白色晶體析出。
[0009] 因此，需要研究一種新的對乙酰氨基酚注射液制備方法，開發(fā)一種新的穩(wěn)定的對 乙酰氨基酚注射液，以改善對乙酰氨基酚注射液的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種對乙酰氨基酚注射液及其制備方 法，以適當(dāng)?shù)姆绞接行p少對乙酰氨基酚降解，以改善其注射液的穩(wěn)定性問題；本發(fā)明所開 發(fā)的劑量規(guī)格適合兒童用藥。
[0011] 本發(fā)明提供一種對乙酰氨基酚注射液，含有對乙酰氨基酚、增溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑、 抗氧化劑、pH值緩沖劑。
[0012] 其中，對乙酰氨基酚濃度為5-15mg/ml，體積為50-100ml。
[0013] 其中，所述增溶劑為環(huán)糊精，所述環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精，(6-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精， 羥丙基_環(huán)糊精中的一種或兩種的混合物，其中優(yōu)選羥丙基-P_環(huán)糊精。
[0014] 所述等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、煙酰胺、 枸櫞酸或其鹽、泛酸或其鹽、天冬酰胺、氨基酸或氨基酸鹽中的一種或幾種，其中優(yōu)選甘露 醇。
[0015] 所述抗氧劑是具有至少一個巰基官能團的穩(wěn)定化合物，可以是硫代甘油類、半胱 氨酸、乙酰半胱氨酸、巰基乙酸和/或其鹽、二硫蘇糖醇、還原型谷胱甘肽、硫代乳酸和/或 其鹽、硫脲或2-巰基乙磺酸中的一種或幾種，其中優(yōu)選鹽酸半胱氨酸。
[0016] 所述pH值緩沖劑是適用于人注射液用藥且pH值可以被調(diào)節(jié)到4~8的緩沖劑， 緩沖組合物從枸櫞酸、蘋果酸、醋酸、山梨酸、磷酸、富馬酸、乳酸、葡萄糖酸或酒石酸或者其 混合物的酸形式和離子化形式的至少一個中所選出的緩沖組合物進行緩沖，優(yōu)選磷酸氫二 鈉二水合物。
[0017] 該注射液具體組方如下：（按配制10000ml計）：
[0020] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的對乙酰氨基酚注射液含有（按配制10000ml計）：
[0021]
[0025] 本發(fā)明還提供一種對乙酰氨基酚注射液的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0026] a)向配制罐中加入部分注射用水，注射用水溫度控制在60~70°C，將處方量的對 乙酰氨基酚、增溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH值緩沖劑加入配制罐，開啟攪拌器，攪拌使完全溶解；
[0027] b)待注射用水溫度降至室溫，加入pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)濃配液pH值至5. 0~6. 0 ;
[0028] c)加入767針用活性炭，保溫吸附，吸附完成后，經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)脫碳，再將藥 液移至定容罐，備用；
[0029] d)加入抗氧劑，攪拌使完全溶解；補加注射用水至一定量，繼續(xù)攪拌，混合均勻， 取樣，檢查中間體；
[0030] e)灌裝，經(jīng)121°C滅菌15min，即可。
[0031] 其中，在整個配制過程中不斷向配制罐和定容罐充入氮氣，并且對配制用注射用 水進行強脫氧；在整個使用過程中，罐內(nèi)氮氣壓力保持在〇.3Mpa以上，使得定容罐內(nèi)的藥 液中的溶解氧在灌裝前達(dá)到〇. 5mg/L以下；灌裝前后在容器中充入氮氣，保持灌裝后容器 剩余部分殘氧量低于1% ;
[0032] 本發(fā)明注射劑組方的環(huán)糊精作為增溶劑，可以增加對乙酰氨基酚在注射液中的溶 解度。
[0033] 本發(fā)明注射劑組方中的鹽酸半胱氨酸作為抗氧化劑，可以對抗對乙酰氨基酚的氧 化降解反應(yīng)；在制備過程中于活性炭除熱源后加入鹽酸半胱氨酸，有效的避免了活性炭對 鹽酸半胱氨酸的吸附，從而有效保證了最終藥液中鹽酸半胱氨酸的含量，使鹽酸半胱氨酸 對藥液中對乙酰氨基酚起到有效的抗氧化保護作用。
[0034] 本發(fā)明注射劑組方中的磷酸氫二鈉二水合物，其作為pH值緩沖劑，可以使溶液pH 值處于相對穩(wěn)定狀態(tài)；避免了藥液中對乙酰氨基酚處于pH值過酸或者過堿溶液中，減少了 其水解，有效的控制力特定雜質(zhì)對氨基酚的產(chǎn)生；本發(fā)明制備的對乙酰氨基酚注射液有關(guān) 物質(zhì)含量低，產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性都得到提高。
[0035] 其中涉及本發(fā)明所開發(fā)的劑量規(guī)格適合兒童，方便了兒童用藥。
[0036] 以下通過試驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的優(yōu)點：
[0037] 試驗一：通過以下試驗說明抗氧劑對注射液穩(wěn)定性的影響。
[0038]
[0039] 由以上檢測結(jié)果可知：以鹽酸半胱氨酸為抗氧劑，成品的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于處方中 以硫代甘油和亞硫酸鈉為氧化劑的處方1、2,其最終成品中的最大單雜和總雜含量明顯低 于處方1、2，且在高溫試驗過程中液體的澄明度發(fā)生了改變。
[0040] 試驗二：通過以下試驗說明增溶劑對注射液穩(wěn)定性的影響。
[0041]
[0042]
[0043] 由以上檢測結(jié)果可知：在處方中以羥丙基-0 _環(huán)糊精為增溶劑可以有效的避免 結(jié)晶的廣生，在尚溫保存條件下，其穩(wěn)定性更尚。
[0044] 試驗三：通過以下實驗說明本制備方法較常規(guī)方法的優(yōu)點。
[0045] 投料量：
[0046]
[0047]本發(fā)明的制備方法：
[0048] ①向配制罐預(yù)先充氮驅(qū)除配制罐中的氧，再向配制罐中加入注射用水適量，注射 用水溫度控制在60~70°C，充氮，加入甘露醇、羥丙基-P-環(huán)糊精、對乙酰氨基酚、磷酸氫 二鈉二水合物，開啟攪拌器，攪拌30min使完全溶解；
[0049] ②開啟夾套循環(huán)，將配制罐中藥液溫度冷卻到室溫，加入lmol/L氫氧化鈉溶液， 此時藥液的pH值在5. 3~5. 9之間；
[0050] ③在調(diào)炭間潔凈工作臺下用適量注射用水將針用767活性炭調(diào)稠，加入②中，保 溫吸附30min，吸附完成后，經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)脫炭5min，過濾除炭，將藥液移至定容罐（預(yù) 先充氣），備用；
[0051] ④向③中加入鹽酸半胱氨酸，攪拌30min使完全溶解，補加注射用水至一定量，繼 續(xù)攪拌15min，混合均勾；
[0052] ⑤取樣，檢查中間體藥液澄明度、含量及pH值，并根據(jù)中間體檢查結(jié)果，補加余量 注射用水至10000ml;充氮罐裝，灌裝后容器剩余部分殘氧量低于1%;121°C滅菌15min，即 可。
[0053] 常規(guī)方法：
[0054] ①向配制罐預(yù)先充氮驅(qū)除配制罐中的氧，再向配制罐中加入注射用水適量，注射 用水溫度控制在60~70°C，充氮，加入甘露醇、羥丙基-P-環(huán)糊精、對乙酰氨基酚、磷酸氫 二鈉、鹽酸半胱氨酸，開啟攪拌器，攪拌30min使完全溶解；
[0055] ②開啟夾套循環(huán)，將配制罐中藥液溫度冷卻到室溫，加入lmol/L氫氧化鈉溶液， 此時藥液的pH值在5. 3~5. 9之間；
[0056] ③在調(diào)炭間潔凈工作臺下用適量注射用水將針用767活性炭調(diào)稠，加入②中，保 溫吸附30min，吸附完成后，經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)脫炭5min，過濾除炭，將藥液移至定容罐（預(yù) 先充氮）；
[0057] ④取樣，檢查中間體藥液澄明度、含量及pH值，并根據(jù)中間體檢查結(jié)果，補加余量 注射用水至對乙酰氨基酚含量為100% ;充氮罐裝，121°C滅菌15min，即可。
[0058] 將常