一種a317491藥物納米粒子及其應(yīng)用、制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種A317491藥物納米粒子及其應(yīng)用、 制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨癌痛是由于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌引起的一種劇烈疼痛，是癌癥痛的典型代表，也 是腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)最常見的癥狀之一，主要的臨床表現(xiàn)為：持續(xù)進(jìn)行性的基礎(chǔ)痛，暴發(fā)痛 和異樣疼痛等。據(jù)報(bào)道，大部分晚期癌和轉(zhuǎn)移癌患者都有癌癥疼痛。目前有效的治療措施 有限，大部分患者的癌癥痛尚未得到有效控制，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和增加家庭及社 會(huì)的負(fù)擔(dān)。
[0003] 緩解骨癌疼痛的藥物很多，病情初期可以口服撲熱息痛類藥物來(lái)緩解疼痛；病情 加重、口服藥物無(wú)效時(shí)，可以考慮針劑治療，如強(qiáng)痛定、曲馬多等；病情晚期，考慮口服嗎啡、 疼痛緩解不明顯時(shí)，最后考慮注射嗎啡、杜冷丁等。
[0004] 撲熱息痛，商品名稱有百服寧、必理通、泰諾、醋氨酚等，該品國(guó)際非專有藥名為 Paracetamol。它是最常用的非抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用較弱。 而且還會(huì)產(chǎn)生一定的毒副作用，如肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)。
[0005] 強(qiáng)痛定，用于偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、炎癥性及外傷性疼痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、癌癥等引 起的疼痛。但服用后偶有惡心或頭暈、困倦等，停藥后即消失。據(jù)國(guó)內(nèi)報(bào)道，連續(xù)使用本品 可致耐受和成癮，故不可濫用。強(qiáng)痛定對(duì)內(nèi)臟器官的止痛作用較差。
[0006] 曲馬多，英文名Tramadol(INN)，為非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，雖也可與阿片受體結(jié) 合，但其親和力很弱，對(duì)y受體的親和力相當(dāng)于嗎啡的1/6000,對(duì)K和S受體的親和力僅 為y受體的1/25。該藥是人工合成的，作用于y-阿片類受體以及去甲腎上腺素和血清張 力素系統(tǒng)。其不良反應(yīng)為：出汗，眩暈，惡心，嘔吐，口干，疲勞。極少數(shù)病例可能出現(xiàn)心血管 系統(tǒng)的反應(yīng)。隨著曲馬多的廣泛使用，曲馬多成癮的問題引起關(guān)注。據(jù)有關(guān)資料顯示，正常 人如每天服用曲馬多200毫克，大約半年后會(huì)產(chǎn)生藥物依賴，而如果每天服用300到400毫 克（6到8顆藥）甚至更多，可在短期內(nèi)上癮。長(zhǎng)期大劑量服用可致中樞神經(jīng)興奮、呼吸抑 制，并可產(chǎn)生耐受性和成癮性及其他不良反應(yīng)。鹽酸曲馬多成癮的現(xiàn)象，在世界范圍內(nèi)都有 發(fā)現(xiàn)，世界衛(wèi)生組織因此將該藥列入了世界第五大被濫用的藥品。
[0007] 嗎啡（Morphine，M0P)是鴉片類毒品的重要組成部分，在鴉片中的含量為 4% -21%，平均10%左右。1806年法國(guó)化學(xué)家澤爾蒂納首次將其從鴉片中分離出來(lái)，并使 用希臘睡神Morpheus的名字將其命名為嗎啡。其衍生物鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉劑， 有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，多用于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛，也用于心肌梗死引起的心絞痛， 還可作為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和止瀉劑；嗎啡的二乙酸酯又被稱為海洛因。但其最大缺點(diǎn)是易成癮， 這使得長(zhǎng)期吸食者無(wú)論從身體上還是心理上都會(huì)對(duì)嗎啡產(chǎn)生嚴(yán)重的依賴性，造成嚴(yán)重的毒 物癖，從而對(duì)自身和社會(huì)均造成極大的危害。
[0008] 杜冷丁，即鹽酸哌替啶，為人工合成的阿片受體激動(dòng)劑，屬于苯基哌啶衍生物，是 一種臨床應(yīng)用的合成鎮(zhèn)痛藥，為白色結(jié)晶性粉末，味微苦，無(wú)臭，其作用和機(jī)理與嗎啡相似， 但鎮(zhèn)靜、麻醉作用較小，僅相當(dāng)于嗎啡的1/10 - 1/7。長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生依賴性，被列為嚴(yán)格 管制的麻醉藥品。
[0009] 由于上述治療藥物存在諸多不良反應(yīng)及限制問題，因此目前迫切需要新的治療藥 物和治療方法來(lái)治療癌癥患者的疼痛。
[0010] 嘌呤受體為一類近來(lái)才被標(biāo)定的膜分子家族，與細(xì)胞內(nèi)許多功能及作用有關(guān)。其 中P2X3R主要表達(dá)在背根神經(jīng)節(jié)（DRG)中，參與炎癥痛，神經(jīng)病理性疼痛，內(nèi)臟痛等形成。近 年來(lái)，研究顯示P2X3R也參與骨癌痛的形成，用P2X3R的特異性抑制劑A317491能明顯緩解 疼痛，但緩解疼痛的時(shí)間很短，即鞘內(nèi)注射藥物A317491后0. 5小時(shí)開始緩解疼痛，藥效持 續(xù)約2h，藥效作用峰值在注射后lh，3h后藥效基本消失，不能持續(xù)緩解疼痛，同時(shí)如果注射 的劑量太大，會(huì)有明顯的毒副作用。因此急需一種能夠長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)藥效的A317491藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 有鑒于此，本發(fā)明提供了一種A317491藥物納米粒子及其應(yīng)用、制劑。該A317491 藥物納米粒子以雙氯芬酸改性多糖作為載體，可以將藥物A317491以緩釋的方式釋放。雙 氯芬酸改性多糖作為載體，能夠有效延長(zhǎng)藥物A317491的半衰期，同時(shí)雙氯芬酸改性多糖 可以緩慢釋放雙氯芬酸，達(dá)到協(xié)同持久緩解骨癌痛的效果。研究顯示負(fù)載雙氯芬酸改性多 糖納米粒子可以明顯翻轉(zhuǎn)大鼠的機(jī)械痛和熱痛，并可以持續(xù)緩解疼痛達(dá)到48小時(shí)；可避免 藥物A317491本身的高劑量，毒性導(dǎo)致的副作用。
[0012] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0013] 本發(fā)明提供了一種改性多糖，該改性多糖由雙氯芬酸改性得到。
[0014] 本研究使用改性多糖為制備納米粒子載體，雙氯芬酸是屬于非留體抗炎藥，為一 種新型的強(qiáng)效消炎鎮(zhèn)痛藥，有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。廣泛用于非關(guān)節(jié)性炎癥引起的疼痛， 各種神經(jīng)痛、癌癥疼痛、創(chuàng)傷后疼痛等。本研究使用改性多糖作為載體，會(huì)起到加強(qiáng)鎮(zhèn)痛的 治療效果。
[0015] 作為優(yōu)選，該改性多糖的制備方法為：在縮合劑存在的條件下，雙氯芬酸與多糖在 有機(jī)溶劑中發(fā)生酯化反應(yīng)，得到改性多糖。
[0016] 作為優(yōu)選，多糖為葡聚糖和/或菊糖，其分子量為2000~700000。
[0017] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，多糖的分子量為5000~20000。
[0018] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，葡聚糖分子量為8000~20000。
[0019] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，菊糖分子量為5000~7000。
[0020] 作為優(yōu)選，縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)或1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳 二亞胺鹽酸鹽（EDC)。
[0021] 作為優(yōu)選，酯化反應(yīng)所用有機(jī)溶劑為二甲基亞砜。
[0022] 作為優(yōu)選，縮合劑與雙氯芬酸的摩爾比為（0. 7~1. 3) :1。
[0023] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，縮合劑與雙氯芬酸的摩爾比為1:1。
[0024] 作為優(yōu)選，多糖與雙氯芬酸的摩爾比為（1~10):1。
[0025] 優(yōu)選地，多糖與雙氯芬酸的摩爾比為（1~2):1。
[0026] 作為優(yōu)選，酯化反應(yīng)的溫度為15~30°C，酯化反應(yīng)的時(shí)間為12~48h。
[0027] 優(yōu)選地，酯化反應(yīng)的溫度為室溫，酯化反應(yīng)的時(shí)間為48h。
[0028] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，改性多糖的制備方法為：
[0029] 步驟1 :縮合劑與雙氯芬酸在有機(jī)溶劑中發(fā)生第一反應(yīng)，獲得中間產(chǎn)物；
[0030] 步驟2 :中間產(chǎn)物與多糖發(fā)生酯化反應(yīng)，生成改性多糖。
[0031] 作為優(yōu)選，第一反應(yīng)的溫度為15~30°C，第一反應(yīng)的時(shí)間為1~3h。
[0032] 優(yōu)選地，第一反應(yīng)的溫度為室溫，第一反應(yīng)的時(shí)間為3h。
[0033] 本發(fā)明還提供了一種A317491藥物納米粒子，包括A317491藥物和本發(fā)明改性多 糖；改性多糖的制備方法為：在縮合劑存在的條件下，雙氯芬酸與多糖在有機(jī)溶劑中發(fā)生 酯化反應(yīng)，生成改性多糖。
[0034] 本發(fā)明通過制備負(fù)載藥物A317491的緩釋納米粒子，注射到鞘內(nèi)，使能夠持續(xù)緩 慢釋放藥物A317491達(dá)到持久緩解疼痛的效果，同時(shí)避免了藥物A317491高劑量等帶來(lái)的 副作用。
[0035] 基于納米技術(shù)合成的負(fù)載藥物的納米粒子由于其獨(dú)特的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（利用納米 技術(shù)將具有生物相容性的可降解性的生物材料作為載體，將藥物分散，包裹，吸附于小于 1000 nm的納米粒子上），能夠比較容易透過血管，被細(xì)胞吸收并滲透到組織內(nèi)部。由雙氯芬 酸改性的多糖合成的一種可降解的高分子聚合物（雙氯芬酸改性多糖），具有良好的生物 相容性、無(wú)毒以及良好的成囊和成膜的性能，可以被應(yīng)用于負(fù)載藥物，蛋白質(zhì)等載體，適當(dāng) 的修飾能有效增加緩釋功能。
[0036] 作為優(yōu)選，A317491藥物與改性多糖的質(zhì)量比為1:(2~30)。
[0037] 優(yōu)選地，A317491藥物與改性多糖的質(zhì)量比為1:(2~20)。
[0038] 更優(yōu)選地，A317491藥物與改性多糖的質(zhì)量比為1 :5。
[0039] 作為優(yōu)選，A317491藥物納米粒子的粒徑為60~150nm。
[0040] 在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，A317491藥物納米粒子的粒徑為120~150nm。
[0041] 在本發(fā)明提供的另一些實(shí)施例中，A317491藥物納米粒子的粒徑為80~120nm。
[0042] 本發(fā)明還提供了該納米粒子的制備方法，其制備方法為：
[0043] 將A317491藥物與本發(fā)明改性多糖溶解于有機(jī)溶劑中，獲得藥物載體溶液；
[0044] 將藥物載體溶液滴加到熱水中，除去有機(jī)溶劑，冷凍干燥，獲得A317491藥物納米 粒子。
[0045] 作為優(yōu)選，以mg/mL計(jì)，A317491藥物與有機(jī)溶劑的比例為I:(1~10)。
[0046] 優(yōu)選地，以mg/mL計(jì)，A317491藥物與有機(jī)溶劑的比例為I:(1~2)。
[0047] 更優(yōu)選地，以mg/mL計(jì)，A317491藥物與有機(jī)溶劑的比例為1 :1或1:2。
[0048] 作為優(yōu)選，有機(jī)溶劑與熱水的體積比為1 :