托吡酯的快速分散劑型的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種托吡酯（topiramate)的掩味的快速分散（口分散）固體口服劑 型。特別地，當置于個體的口中時，所述劑型在小于約15秒的時間段內分散，并且托吡酯保 持其掩味。本發(fā)明還涉及所述劑型用于治療對托吡酯治療上應答的疾病、病癥或疾病狀況 的使用方法。本發(fā)明還提供一種用于制備所述劑型的方法。
【背景技術】
[0002] 包含托吡酯（TOP ;2, 3:4, 5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-0-D-吡喃果糖氨基磺酸酯； 公開于EP 138441)的固體口服劑型是已知的（FDA Electronic Orange Book)。托吡酯是一 種抗驚厥藥，用于治療癲癇中的部分發(fā)作或原發(fā)性全身性強直陣攣，用于Lennox-Gaustat 綜合征的輔助療法和用于治療偏頭痛。其還用于治療雙相情感障礙，治療邊緣型人格障礙， 用作抗精神病藥的輔助藥物，治療創(chuàng)傷后應激障礙，治療抗精神病藥引起的體重增加，以及 治療相關領域認可的其他疾病狀況。
[0003] 托吡酯對熱和水分敏感。托吡酯的降解容易通過物理外觀的改變（即變色為棕色 或黑色）以及形成硫酸根離子來檢測，這可以通過標準技術來測量。解決這一問題的常規(guī) 方案是通過施加包衣以保護藥物，這減少外部環(huán)境與活性成分的接觸，以及在施加包衣時 使用揮發(fā)性有機溶劑。
[0004] TOP以諸如400mg/天（兩個200mg劑量）的高水平劑量給藥來治療癲癇。這樣較 高的劑量通過在6周的時間段內的劑量提高來實現(xiàn)。然而，年幼和年長患者通常難以吞咽 包含如此之高劑量的固體口服劑型，特別是由于已知劑型中包含的大量賦形劑。吞咽困難 導致較差的患者依從性。解決這一問題的嘗試使得開發(fā)口服液體和可注射制劑。然而，這 樣的劑型仍然存在穩(wěn)定性、污染和不精確的劑量給藥問題，并且目前為止美國僅批準了片 劑或膠囊劑（包括撒布膠囊）。
[0005] 考慮到每片要求的高劑量的T0P，難以配制具有適合于存儲和操作的足夠硬度和 脆性的快速分散固體口服劑型。公開了解決這樣的問題的嘗試。
[0006] 口分散劑型在口中的最少量唾液或水中分散或崩解。這樣的劑型容易吞咽，能 夠精確地劑量給藥并且治療作用起效快。Fu et al.的U.S. 7, 749, 533公開的劑型包 含顆粒，其含有藥物、多孔塑性物質、水滲透增強劑、粘合劑和藥物。顆粒必須進行壓制 以產(chǎn)生劑型。Gregory et al?的U.S. 4, 371，516和U.S. 5, 738, 875公開了冷凍干燥劑 型。Wehling et al.的U.S. 5, 178, 878公開了軟壓制口分散劑型。不溶性微粒的泡騰 劑型和快速釋放包衣描述于U. S. 5, 578, 322和5, 607, 697。冷凍干燥泡沫和液體描述 于 U. S. 4, 642, 903 和 U. S. 5, 631，023。熔紡劑型描述于 U. S. 4, 855, 326、5, 380, 473 和 5, 518, 730。U. S. 20070218129公開了速釋可分散和口分散固體藥物組合物，其具有分散入 水時大小小于710 ym的顆粒的形式，其中所述制劑通過濕法制粒來制備，但是崩解時間為 53-60 秒。U. S. 6, 471，992、U. S. 2012-0207929 和 U. S. 2003-0133975 公開了三維打印的快 速分散劑型。
[0007] 托吡酯已知為具有非?？嗟奈兜溃@對于口分散劑型是不利的。任何此類固體形 式的主要要求是其必須可口以減少患者忽視服用藥物的風險。當活性成分的味道非常難以 接受并且有些不穩(wěn)定時，難以制備這樣的固體形式，并且還表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性和生物利 用度。
[0008] 對于味道不好的藥物已經(jīng)開發(fā)了掩味的劑型。Ulrich的U.S. 6, 767, 557提及 了一種可復原粉末，其包含水不溶性腸溶包衣中封裝的藥物。Yu的U. S. 6, 586, 012和 U. S. 6, 482, 823公開了一種液體制劑，其包含封裝于酸溶性包衣中的托吡酯。General的 U. S. 20120207836提及了一種膜薄片制劑，其包含封裝于陽離子聚丙烯酸酯包衣中的藥物 顆粒。Kolter的U. S. 20120076858提及了一種快速分散制劑，其包含封裝于陽離子聚丙 烯酸酯包衣中的藥物顆粒。Koizumi的U. S. 20120040001提及了一種快速分散壓制劑型， 其包含藥物、淀粉、粘合劑和成形劑。Venkatesh的U. S. 20110212171公開了一種口分散 劑型，其包含用水不溶性聚合物包衣的托吡酯顆粒。Sanghvi的U. S. 20100285130提及 了一種膜制劑，其包含用可吸收聚合包衣的藥物和離子交換樹脂的復合物。Tengler的 U. S. 20100278901和U. S. 20070092553提及了一種快速分散壓制劑型，其包含與樹脂復合 的藥物。Arti的U. S. 20070154550公開了一種丙烯酸酯或乙基纖維素包衣的托吡酯的粉 末形式。Wu的U. S. 20060182796公開了一種丙烯酸酯和腸溶聚合物包衣的托吡酯的粉末 形式。Gandhi的U. S. 20060159758公開了一種掩味的制劑，其包含丙烯酸酯聚合物聯(lián)合其 他聚合物。U. S. Pat. No. 6, 106, 861公開了一種快速崩解的多顆粒片劑，其在口中于小于 40秒的時間內崩解并且包含選自崩解劑、粘合劑的賦形劑以及活性成分。活性成分為用掩 味包衣包覆的微晶體形式，所述包衣包含聚甲基丙烯酸酯和纖維素聚合物如羥丙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素和纖維素乙酰基鄰苯二甲酸酯。U. S. Pat. No. 6, 136, 347描述了遮味 藥物組合物，其包含用水不溶性中性甲基丙烯酸酯共聚物和檸檬酸三乙酯包衣的微膠囊。 PCT申請WO 99/44581公開了一種通過用掩味包衣混合物包衣核心來掩蓋托吡酯的味道的 方法。掩味混合物包含纖維素乙酸酯、纖維素乙酸丁酯、甲基纖維素、乙基纖維素或尤特奇 (Eudragit)以及崩解劑。Kumaraperumal的U. S. 20060127479公開了 一種用丙稀酸酯聚合 物包衣的掩味藥物。Murpani的U. S. 20060039981公開了一種用丙烯酸酯聚合物包衣的掩 味藥物。
[0009] 口分散劑型中可接受的掩味難以實現(xiàn)，特別是對于諸如TOP的藥物，因為其更難 以掩蓋這樣的劑型中高劑量藥物的味道?，F(xiàn)有技術無法預期TOP的何種掩味形式會適合用 于口分散劑型，因為用于制備所述口分散劑型的方法和組分很可能會改變掩味的T0P，從而 在劑型的制備期間形成未掩味的TOP。而且，現(xiàn)有技術無法預期托吡酯的特定掩味形式是否 會在并入三維打印劑型中時保持其掩味，因為打印期間會使用各種成分并且在干燥期間會 進行加熱。
[0010] 以上都沒有公開本文所述的包含TOP的掩味快速溶解固體口服劑型。應當有利地 提供包含TOP的掩味快速分散口分散固體口服劑型，其表現(xiàn)出足夠低的脆性和足夠的硬度 以經(jīng)受存儲和處理，同時表現(xiàn)出非?？斓谋澜馑俾屎涂山邮艿奈兜?；然而現(xiàn)有技術中并沒 有公開這樣的包含TOP的合適劑型。特別地，沒有公開這樣的三維打印的劑型。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明意圖克服現(xiàn)有技術中存在的一些或所有不足。如文本所述，本發(fā)明提供一 種口分散固體劑型，其包含托吡酯作為主要或唯一活性成分，其中所述劑型包含結合基質， 所述基質在15ml或更少體積的水或唾液中，于2min或更短的時間內分散/崩解，并且即使 所述劑型在個體的口中分散后，所述托吡酯保持掩味。所述基質在給藥的個體的口中分散， 從而促進吞咽和給藥。在一些實施方案中，崩解時間根據(jù)USP〈701>確定。
[0012] 在一些方面，本發(fā)明提供一種掩味的快速分散（即口分散）劑型及其給藥，用于治 療對托吡酯治療上應答的疾病、疾病狀況或病癥。所述快速分散固體劑型包含三維打印的 基質，所述基質包含TOP和松散材料（bulk material)。基質通過將打印流體沉積在粉末上 形成，其中所述粉末的顆粒由粘合劑結合?；|是多孔的，具有限定的整體體密度、含水流 體中的崩解（分散）時間、含水流體中的溶解時間以及水分含量?；|提供改善的味道、足 夠的硬度、低脆性和小體積含水液體中的合適分散時間的平衡。
[0013] 托吡酯以掩味顆粒的形式包含在基質和松散材料中，所述掩味顆粒包含托吡酯和 至少一種含蠟材料。通常，托吡酯的重量百分比不超過含蠟材料的總重量百分比。托吡酯比 總含蠟材料的重量比通常為約50:50-約20:80、約50:50-約30:70或約50:50-約40:60。
[0014] 在一些實施方案中，在用含蠟材料包衣之前，托吡酯（TOP)顆粒的平均或中間粒 徑通常為約30-50微米（體積平均直徑，VMD)，和/或D90小于約200微米、D90小于約150 微米、D90小于約125微米、D90小于約100微米、D90小于65微米、D90為約50-約70微 米，和/或D50小于約100微米、D50小于約75微米、D50小于約60微米、D50小于約50微 米、D50小于約40微米、D50為約30-約50微米，和/或DlO小于約50微米、DlO小于約 40微米、DlO小于約30微米、DlO小于約20微米、DlO為約5-約10微米。用含蠟材料包 衣后，包衣顆粒的平均或中間粒徑通常為約60-約250微米，和/或D90小于150微米、D90 小于125微米、D90小于110微米，和/或D50小于120微米、D50小于100微米、D50小于 75微米，和/或DlO小于75微米、DlO小于50微米、DlO小于40微米。TOP可以作為兩種 或更多種原始（native)藥物粉末的混合物形式存在，所述粉末各自具有其自身的原始粒 徑分布和/或制備方法。
[0015] 掩味顆粒的平均、中間或中值粒徑為約50-約400微米、約50-約300微米、約 50-約250微米、約60-約250微米、約60-約100微米或約75-約250微米。掩味顆粒的 DlO可以為5-20微米、D50可以為30-60微米，和/或D90可以為90-120微米。掩味顆粒 可以作為兩種或更多種不同粉末的混合物存在，所述粉末各自具有其自身的有效粒徑分布 和/或制備方法。
[0016] 在一些實施方案中，托吡酯以包衣顆粒中的晶體形式存在，涵蓋托吡酯所有的多 晶型物。在包衣前，其還可以以晶體形式存在。托吡酯或任何其他材料的結晶性可以通過 差示掃描量熱（DSC)確定來確定無定形材料的存在。在一些實施方案中，托吡酯以包衣顆 粒中的無定形形式存在。
[0017] 本發(fā)明還提供一種掩味的口分散劑型，其包含三維打印的基質，所述基質包含蠟 包衣的托吡酯的結合顆粒、甜味劑、粘合劑和表面活性劑，其中所述顆粒由粘合劑結合。形 成基質的顆粒不被托吡酯結合。在三維打印過程中，打印流體基本上不溶解托吡酯。基質 任選地還包含崩解劑。
[0018] 本發(fā)明的一方面提供一種掩味的口分散三維打印基質，其包含：
[0019] 掩味的蠟包衣的托吡酯的結合顆粒、至少一種甜味劑、至少一種粘合劑以及任選 存在的至少一種崩解劑；
[0020] 至少一種表面活性劑和至少一種助流劑；
[0021] 其中
[0022] 所述顆粒由粘合劑結合；
[0023] 所述基質是多孔的并且未被壓制；
[0024] 所述基質在15ml體積的含水流體中，于小于90秒（sec)的時間內分散；并且
[0025] 所述顆粒中托吡酯與蠟的重量比為20:80-50:50。
[0026] 本發(fā)明的一些實施方案包括這樣的實施方案，其中：a)蠟包衣的托吡酯顆粒通過 噴霧冷凝包含熔融蠟和托吡酯顆粒的混合物來制備；b)蠟不是離子型聚合物或共聚物、丙 烯酸酯聚合物或共聚物、甲