一種奧美拉唑的化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種奧美拉唑的化合物及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]消化性潰瘍(P印tic ulcer)是臨床上常見病多發(fā)病之一。我國(guó)是潰瘍的高發(fā)地區(qū)，據(jù)統(tǒng)計(jì)約10%左右的人群在一生中曾經(jīng)患過本病，而且全世界每年約40%的人群遭受消化性潰瘍病痛的折磨。臨床上十二指腸潰瘍較胃潰瘍多見，兩者比例約1.56?5.6: 10胃潰瘍、十二指腸潰瘍是一種慢性病、復(fù)發(fā)系數(shù)較大的病種，需較長(zhǎng)時(shí)間的治療，特別是幽門螺桿菌感染引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍的患者。對(duì)患者來講，藥品的價(jià)格因素十分重要。因此，廣大患者迫切需要療效好、安全性高、價(jià)格低、不良作用小、耐用性好、對(duì)治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍療效確切的產(chǎn)品。
[0003]奧美拉唑，是一種能夠有效地抑制胃酸的分泌的質(zhì)子栗抑制劑。對(duì)胃蛋白酶分泌也有抑制作用，對(duì)胃黏膜血流量改變不明顯，也不影響體溫、胃腔溫度、動(dòng)脈血壓、靜脈血紅蛋白、動(dòng)脈氧分壓、二氧化碳分壓及動(dòng)脈血pH。用于胃及十二指腸潰瘍、反流性或糜爛性食管炎、佐-埃二氏綜合征等，對(duì)用H2受體拮抗劑無效的胃和十二指腸潰瘍也有效。
[0004]奧美拉唑具有亞硫?；奖溥虻幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性易受pH值、光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素的影響。尤其在酸性條件時(shí)，奧美拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生破壞性變化，出現(xiàn)變色和聚合沉淀現(xiàn)象。從以上分析得出，PH值高低是影響奧美拉唑注射液穩(wěn)定性的主要因素，奧美拉唑在堿性條件下是穩(wěn)定的，而在酸性條件下不穩(wěn)定，容易變色。
[0005]胃和十二指腸黏膜具有天然的抵御胃酸及胃蛋白酶侵蝕的完善機(jī)制，但是當(dāng)有幽門螺桿菌及非留體抗炎藥物對(duì)其損害時(shí)，導(dǎo)致消化性潰瘍病發(fā)生。澳大利亞學(xué)者Warren和Marshall揭示這病因，并有H2受體拮抗劑治療藥物有效地治療，22年后，兩人而獲2005年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。上世紀(jì)80年代，又有質(zhì)子栗抑制劑藥物用于治療消化性潰瘍病，比H2抑制劑治療作用更強(qiáng)大和持久。奧美拉唑就是典型的代表藥物，目前是治療消化性潰瘍病的一線首選藥物之一。但是，現(xiàn)有技術(shù)的奧美拉唑凍干針劑，制劑生產(chǎn)中還是采用活性炭脫熱原工藝，導(dǎo)致活性炭微小粒子、重金屬離子都?xì)埩粼谒幰褐?，凈脈滴注時(shí)帶入人體血液中，帶來藥物性對(duì)身體的損害，而且本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，活性炭吸附藥液中的熱原并不徹底，原因是:一是大多數(shù)的藥廠采用活性炭加入重量為藥液體積的0.08%以下；二是活性炭本身沒有除熱原活化。本研究還發(fā)現(xiàn)，活性炭帶來的重金屬離子、鐵離子對(duì)藥物有氧化危害；現(xiàn)有技術(shù)制備的凍干針劑輔賦形劑采用甘露醇作賦形劑的骨架，甘露醇對(duì)血管有刺激不良反應(yīng)；現(xiàn)有技術(shù)的奧美拉唑制備，沒有保護(hù)帶硫原子的基團(tuán)在制造、儲(chǔ)存運(yùn)輸、使用過程及進(jìn)入體內(nèi)的氧化及過氧化、光氧化引起的該藥物的不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了克服現(xiàn)有技術(shù)制備的奧美拉唑制劑的缺陷，本發(fā)明提供一種一種奧美拉唑的化合物及其制備工藝。一.本發(fā)明提供的奧美拉唑化合物，由如下藥效成分重量配比組成:奧美拉唑:20— 60泊洛沙姆5 —15卵磷脂20-100膽固醇15 — 30 二.制備工藝:按比例稱取卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆及奧美拉唑，加入6mL無水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa),迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)2-4次)，然后無菌分裝置不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干燥，使化合物固體中水分< 5.0%。按常規(guī)制備一種奧美拉唑的化合物的口服、顆粒劑等劑型藥物制劑。三.本發(fā)明的奧美拉唑化合物的優(yōu)勢(shì)有:1.以卵磷脂作賦形劑代替現(xiàn)有技術(shù)的以低分子右旋糖酐-40作賦形劑，既根除了低分子右旋糖酐-40的過敏反應(yīng)，還帶來了卵磷脂及泊洛沙姆組合作用減輕奧美拉唑?qū)Ω闻K損害的作用。2.加入泊洛沙姆的保護(hù)作用，可大大消除奧美拉唑在體外及體內(nèi)的光氧化、氧化、過氧化帶來的不良反應(yīng)。3.有所組分都是成真溶液后冷凍干燥的固體，都是分子狀態(tài)均勻分散體系，制成口服制劑，各組分的含量均勻度比傳統(tǒng)包衣混合及高速攪拌濕混工藝等要提高20%。因此本發(fā)明的化合物輔料科學(xué)配方及發(fā)明的制備良好工藝，可作為弱堿性或中性主藥的化合物藥的水針制劑、凍干制劑、口服制劑、顆粒劑規(guī)范的輔料組分配方及規(guī)范的制備工藝?！揪唧w實(shí)施方式】實(shí)施例1本發(fā)明提供的奧美拉唑化合物，由如下藥效成分重量配比組成:奧美拉唑:20泊洛沙姆5卵磷脂20膽固醇15制備工藝:按比例稱取卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆及奧美拉唑，加入6mL無水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)2_4次)，然后無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干燥，使化合物固體中水分< 5.0%。按常規(guī)制備一種奧美拉唑的化合物的口服、顆粒劑等劑型藥物制劑。
[0007]實(shí)施例2:本發(fā)明提供的奧美拉唑化合物，由如下藥效成分重量配比組成:奧美拉唑:60泊洛沙姆15卵磷脂100膽固醇30制備工藝:按比例稱取卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆及奧美拉唑，加入6mL無水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)2_4次)，然后無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干燥，使化合物固體中水分< 5.0%。按常規(guī)制備一種奧美拉唑的化合物的口服、顆粒劑等劑型藥物制劑。
[0008]實(shí)施例3本發(fā)明提供的奧美拉唑化合物，由如下藥效成分重量配比組成:奧美拉唑:40泊洛沙姆10卵磷脂60膽固醇20制備工藝:按比例稱取卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆及奧美拉唑，加入6mL無水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)2_4次)，然后無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干燥，使化合物固體中水分< 5.0%。按常規(guī)制備一種奧美拉唑的化合物的口服、顆粒劑等劑型藥物制劑。
[0009]實(shí)施例4本發(fā)明提供的奧美拉唑化合物，由如下藥效成分重量配比組成:奧美拉唑:20泊洛沙姆10卵磷脂80膽固醇25制備工藝:按比例稱取卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆及奧美拉唑，加入6mL無水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)2_4次)，然后無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干燥，使化合物固體中水分< 5.0%。按常規(guī)制備一種奧美拉唑的化合物的口服、顆粒劑等劑型藥物制劑。
[0010]實(shí)施例5本發(fā)明提供的奧美拉唑化合物，由如下藥效成分重量配比組成:奧美拉唑:20— 60泊洛沙姆5 — 15卵磷脂20—100膽固醇
15-30制備工藝:按比例稱取卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆及奧美拉唑，加入6mL無水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55 °C，真空度0.1MPa),迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)2-4次)，然后無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，按常規(guī)冷凍干燥，使化合物固體中水分<5.0%。按常規(guī)制備一種奧美拉唑的化合物的口服、顆粒劑等劑型藥物制劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種奧美拉唑化合物及其制備方法，其特征在于奧美拉唑化合物以卵磷脂、膽固醇為膜材，采用乙醇注入法，將奧美拉唑包封制備而成的化合物。2.一種奧美拉唑化合物，其特征是，由如下藥效成分重量配比組成:奧美拉唑20—60泊洛沙姆 5 —15卵磷脂 20—100膽固醇 15—30。3.制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，步驟如下:按比例稱取卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆及奧美拉唑，加入6mL無水乙醇于55°C水浴至溶，邊攪拌邊用注射器注入盛有20mLpH6.0-8.0的磷酸緩沖液的水化介質(zhì)中，攪拌水化30min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇(55°C，真空度0.1MPa)，迅速冷卻，超高壓均質(zhì)(壓力25000PSI，循環(huán)2_4次)，然后冷凍干燥或噴霧干燥，即得。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的磷酸緩沖液，其特征在于，磷酸氫二鈉1.12g與磷酸二氫鈉0.18g，加水溶解并稀釋至lOOOmL，調(diào)pH值至?.6。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述藥劑學(xué)上可接受的劑型為注射液、凍干針劑、口服固體制劑(如腸溶片、膠囊劑)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奧美拉唑的化合物及其制備方法。奧美拉唑化合物由如下藥效成分重量配比組成：奧美拉唑20-60，泊洛沙姆5-15，卵磷脂20-100，膽固醇15-30。本發(fā)明提供的奧美拉唑化合物，穩(wěn)定性高、副作用小，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，不僅抑制胃酸分泌，保護(hù)胃黏膜，同時(shí)殺滅幽門螺桿菌的作用，而且制備方法先進(jìn)。
【IPC分類】A61K9/127, A61P1/04, A61K31/4439, A61K47/10, A61K47/34, A61K47/24
【公開號(hào)】CN105055316
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510490561
【發(fā)明人】鄧學(xué)峰
【申請(qǐng)人】鄧學(xué)峰
【公開日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年8月12日