制備氨甲環(huán)酸凍干粉針劑的工藝配方和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及的是一種制備氨甲環(huán)酸凍干粉針劑的工藝配方和 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨甲環(huán)酸為合成的氨基酸類抗纖溶藥，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白的賴氨酸與纖溶酶 結(jié)合，從而抑制纖維蛋白凝塊的裂解，產(chǎn)生止血作用，臨床主要用于纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致 的各種出血，生物利用度34%，半衰期3.lh。
[0003] 氨甲環(huán)酸屬于離子敏感型藥物，藥液中的Z-異構(gòu)體與重金屬絡(luò)合使注射劑產(chǎn)生 乳光，而注射制劑在生產(chǎn)中通常有金屬離子的存在，易造成氨甲環(huán)酸產(chǎn)品質(zhì)量不合格，給臨 床帶來(lái)安全隱患。
[0004] 因此，現(xiàn)有技術(shù)存在缺陷，需要改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供一種制備氨甲環(huán)酸凍干粉針劑的工藝配方和 工藝方法，通過(guò)該配方和方法可以減少產(chǎn)品與水中離子接觸的機(jī)會(huì)，提高氨甲環(huán)酸的穩(wěn)定 性，使其在制備、運(yùn)輸和貯存過(guò)程中具有更好的穩(wěn)定性。且不需要加入額外的保護(hù)劑，處方 中唯一的輔料叔丁醇易揮發(fā)、毒性小，在冷凍干燥過(guò)程中易去除。最重要的是在凍干配方中 加入叔丁醇后，凍結(jié)時(shí)會(huì)形成針狀結(jié)晶，冰晶升華后留下了管狀通道，使水蒸氣阻力大大減 小，加快了升華速率，縮短了凍干周期，節(jié)省了時(shí)間和能耗。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種制備氨甲環(huán)酸凍干粉針劑的工藝配方，將氨甲環(huán)酸 溶于混合溶劑中，過(guò)濾后冷凍干燥，制得氨甲環(huán)酸凍干粉針劑；其中，所述混合溶劑為叔丁 醇/水的混合體系；所述混合溶劑中叔丁醇和水的配比為叔丁醇5%~30%，水余量，總量 為100% ;并且，所述氨甲環(huán)酸在混合溶劑中的濃度為30~150mg/ml;并且，所述氨甲環(huán)酸 凍干粉針劑中，氨甲環(huán)酸的含量百分比為50 %~100 %。
[0007] 應(yīng)用于上述技術(shù)方案，所述的制備氨甲環(huán)酸凍干粉針劑的工藝配方中，在將氨甲 環(huán)酸溶于混合溶劑中時(shí)，還同時(shí)將賦形劑溶于混合溶劑中，其中，所述賦形劑為甘露醇、乳 糖、右旋糖酐、葡萄糖或蔗糖中的一種。
[0008] 應(yīng)用于各個(gè)上述技術(shù)方案，所述的制備氨甲環(huán)酸凍干粉針劑的工藝配方中，所述 賦形劑中，各單個(gè)輔料在所述氨甲環(huán)酸冷凍干燥粉針劑中的質(zhì)量百分比為〇 %~50 %。
[0009] 應(yīng)用于各個(gè)上述技術(shù)方案，一種制備氨甲環(huán)酸凍干粉針劑的工藝方法，其特征在 于：A:量取適量的叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻；將混合溶劑冷卻至 2~10°C;其中，所述混合溶劑中叔丁醇和水的配比為叔丁醇5%~30%，水余量，總量 為100% ;并且，再加入氨甲環(huán)酸，攪拌使主成分完全溶解，使所述氨甲環(huán)酸在混合溶劑中 的濃度為30~150mg/ml;B:送至無(wú)菌室中經(jīng)0. 22ym的微孔濾膜過(guò)濾至澄明；C:灌裝于 管制抗生素玻璃瓶中，凍干；D:凍干曲線：將裝盤(pán)待凍干樣品置凍干箱中，樣品溫度降低 至-35±5°C預(yù)凍并保持3~5h，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達(dá)到20Pa以下時(shí)，開(kāi)始冷凍干 燥，并使擱板溫度1小時(shí)內(nèi)升高至-15~-10°C，并維持5~10h，然后在1小時(shí)內(nèi)使擱板溫 度升高至〇°C并維持3~5h，在1小時(shí)內(nèi)將擱板溫度升高至最后的干燥溫度25~30°C，保 持該溫度3~5h;E:關(guān)閉中隔閥前箱至真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，得到氨甲環(huán)酸凍干 粉針劑，并且，氨甲環(huán)酸在氨甲環(huán)酸凍干粉針劑中的含量百分比為50%~100%。
[0010] 應(yīng)用于各個(gè)上述技術(shù)方案，所述的制備氨甲環(huán)酸凍干粉針劑的工藝方法中，步驟E 中，在出箱后，還采用用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得氨甲環(huán)酸凍干粉針劑。
[0011] 應(yīng)用于各個(gè)上述技術(shù)方案，所述的制備氨甲環(huán)酸凍干粉針劑的工藝方法中，步驟A 中，在將氨甲環(huán)酸溶于混合溶劑中時(shí)，還同時(shí)將賦形劑溶于混合溶劑中，其中，所述賦形劑 為甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或蔗糖中的一種。
[0012] 應(yīng)用于各個(gè)上述技術(shù)方案，所述的制備氨甲環(huán)酸凍干粉針劑的工藝方法中，所述 賦形劑中，使各單個(gè)輔料在所述氨甲環(huán)酸冷凍干燥粉針劑中的質(zhì)量百分比為0 %~50 %。
[0013] 采用上述方案，本發(fā)明通過(guò)工藝配方和方法，可以提高氨甲環(huán)酸在凍干粉針劑在 制備過(guò)程中的穩(wěn)定性，制備的氨甲環(huán)酸凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)含量低，質(zhì)量均一穩(wěn)定，水分干 燥徹底，在運(yùn)輸和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性更好。并且，工藝簡(jiǎn)單，方便可行，重復(fù)性好，凍干用 有機(jī)溶劑叔丁醇使冷凍干燥的時(shí)間大大縮短，生產(chǎn)成本較低。通過(guò)該工藝配方和方法制備 的氨甲環(huán)酸可以治療急慢性、局部或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的出血，臟器外 傷或手術(shù)出血，纖溶性出血，月經(jīng)過(guò)多等多種疾病。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是：本發(fā)明的實(shí)施例僅僅 是用于說(shuō)明本發(fā)明而給出的，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對(duì)本發(fā) 明的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0015] 氨甲環(huán)酸的化學(xué)名稱為：反式一 4 一氨甲基一環(huán)己烷甲酸，結(jié)構(gòu)式為：
[0016]
[0017]分子式為：CsH15N02
[0018]分子量為：157. 21
[0019] 實(shí)施例1:
[0020] 處方
[0021] 氨甲環(huán)酸 SOOg 叔丁醇 250ml 注射用水加至 500()ml 共制成 1000瓶
[0022] 量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至8°C并 保溫，再加入氨甲環(huán)酸，攪拌使溶液混合均勻，該混合溶液經(jīng)檢查合格后，用蠕動(dòng)栗送至無(wú) 菌室中經(jīng)0. 22ym的微孔濾膜過(guò)濾至澄明，灌裝于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡 膠塞，裝盤(pán)；將裝盤(pán)待凍干樣品置凍干箱中，樣品溫度降低至-35°C并保持3h，開(kāi)啟真空系 統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達(dá)到20Pa以下時(shí)，開(kāi)始冷凍干燥，并使擱板溫度1小時(shí)內(nèi)升高至-10°C，并維 持5h，然后在1小時(shí)內(nèi)使擱板溫度升高至0°C并維持4h，在1小時(shí)內(nèi)將擱板溫度升高至最后 的干燥溫度28°C，保持該溫度3h，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁 塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得氨甲環(huán)酸凍干粉針劑。
[0023] 實(shí)施例2 :
[0024] 處方
[0025] 氨甲環(huán)酸 50% 叔丁醇 500ml 注射用水加至 5000ml 共制成 1000瓶
[0026] 量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至8°C并 保溫，再加入氨甲環(huán)酸，攪拌使溶液混合均勻，該混合溶液經(jīng)檢查合格后，用蠕動(dòng)栗送至無(wú) 菌室中經(jīng)0. 22ym的微孔濾膜過(guò)濾至澄明，灌裝于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡 膠塞，裝盤(pán)；將裝盤(pán)待凍干樣品置凍干箱中，樣品溫度降低至-35°C并保持3h，開(kāi)啟真空系 統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達(dá)到20Pa以下時(shí)，開(kāi)始冷凍干燥，并使擱板溫度1小時(shí)內(nèi)升高至-10°C，并維 持5h，然后在1小時(shí)內(nèi)使擱板溫度升高至0°C并維持4h，在1小時(shí)內(nèi)將擱板溫度升高至最后 的干燥溫度28°C，保持該溫度3h，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁 塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得氨甲環(huán)酸凍干粉針劑。
[0027] 實(shí)施例3 :
[0028] 處方
[0029] 氨甲環(huán)酸 500g 叔丁醇 1500ml 注射用水加至 50_ml 共制成 1000瓶
[0030]量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至8°C并 保溫，再加入氨甲環(huán)酸，攪拌使溶液混合均勻，該混合溶液經(jīng)檢查合格后，用蠕動(dòng)栗送至無(wú) 菌室中經(jīng)0. 22iim的微孔濾膜過(guò)濾至澄明，灌裝于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡 膠塞，裝盤(pán)；將裝盤(pán)待凍干樣品置凍干箱中，樣品溫度降低至-35°c并保持3h，開(kāi)啟真空系 統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達(dá)到20Pa以下時(shí)，開(kāi)始冷凍干燥，并使擱板溫度1小時(shí)內(nèi)升高至-10°C，并維 持5h，然后在1小時(shí)內(nèi)使擱板溫度升高至0°C并維持4h，在1小時(shí)內(nèi)將擱板溫度升高至最后 的干燥溫度28°C，保持該溫度3h，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁 塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得氨甲環(huán)酸凍干粉針劑。
[0031] 實(shí)施例4:
[0032] 處方
[0033] 氨甲環(huán)酸 50()g 甘露醇 300g 叔丁醇 80()ml 注射用水加至 8_0ml共制成 1000瓶
[0034]量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，