一種治療胃病的藥物艾普拉唑鈉組合物凍干粉針劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療胃病的藥物艾普拉唑鈉組合物凍干粉針 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾普拉唑，又名IY-81149,是由韓國一洋制藥公司研制的一種不可逆型的新型質(zhì) 子栗抑制劑，其抑制幽門螺桿菌（HP)作用比奧美拉唑強(qiáng)，有效劑量僅為奧美拉唑的1/4， 不易產(chǎn)生抗藥性，且毒副作用不明顯；艾普拉唑與原有同類產(chǎn)品相比，已在不同程度上克 服了原有同類產(chǎn)品在引起胃排空延遲、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈等方面 的缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對動力障礙樣功能性消化不良（GERD)及其他酸相關(guān)性疾病的療效， 且起效更快，抑酸效果更好，tl/2更長，能持續(xù)抑酸及控制夜間酸分泌；其代謝對CYP2C19 的依賴性小，受酶基因多態(tài)性影響小。半衰期長，全天維持較高的抑酸水平，胃pH>4的 時(shí)間明顯延長，有效減少夜間酸突破的現(xiàn)象；療效不受肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素同工酶CYP2C19 代謝多態(tài)性影響的藥物，個(gè)體差異??；其是治療包括胃、十二指腸潰瘍，反流性食管炎和 Zollinger-Ellisonsyndrome綜合癥在內(nèi)的與胃酸分泌相關(guān)疾病治療的強(qiáng)效藥。
[0003] 艾普拉唑是麗珠集團(tuán)2007年全球首家上市的新型強(qiáng)效質(zhì)子栗抑制腸溶片，適用 于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉唑的4倍以上，奧美拉唑腸溶制劑 的日服量為40mg，艾普拉唑則只需5~10mg;半衰期長，體內(nèi)作用時(shí)間長，不經(jīng)過CYP2C19 代謝，也很少通過CYP3A4酶代謝，對不同基因型患者無個(gè)體差異；不良反應(yīng)更少。為適應(yīng)消 化道出血的患者，發(fā)揮艾普拉唑抑酸作用強(qiáng)的特點(diǎn)，使胃內(nèi)pH迅速達(dá)到6以上，止血因子 快速起效。
[0004] 艾普拉唑呈弱堿性，在光、熱、水、氧、酸性條件下穩(wěn)定性很差，現(xiàn)有的解決艾普拉 唑穩(wěn)定性問題的途徑主要包括改變劑型或改變藥物的晶型。
[0005] 中國專利CN102038648B公開了一種治療消化性潰瘍的注射劑以及制備方法，所 選的活性成分為艾普拉唑鈉。該制劑由艾普拉唑鈉、賦形劑、抗氧劑和/或金屬離子螯合劑 組成，其中上述各組分質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為艾普拉唑1份，賦形劑1 - 30,抗氧劑0 - 10份和/ 或金屬離子螯合劑〇_ 0.3份。有效改善了艾普拉唑鈉酸性條件下穩(wěn)定性差的問題。但 是，該發(fā)明專利處方中加入硫代硫酸鈉，增加了藥物對血管刺激性的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)根據(jù)實(shí)際生 產(chǎn)可知，在保證藥物療效、復(fù)溶性以及產(chǎn)品外觀的基礎(chǔ)上，輔料的種類與用量越少越好，不 但有利于降低相應(yīng)的毒副作用，增加藥物的安全性，還可以節(jié)約生產(chǎn)成本。
[0006] 專利CN101687848B公開了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾 普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶劑中溶解度最低，但熱動力學(xué)最穩(wěn)定的一種晶型；其它 四種晶型是由晶型A通過不同的方法衍生而得。晶型F與晶型A相比，更易溶于水性溶 劑，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用來制備長效藥物成分。其中描述了晶 型A的制備方法：3%NH40H/氰化甲烷（MeCN) (6. 00kg，15. 0份）裝入燒瓶中，調(diào)節(jié)溫度至 5°C(2-8°C)，加入艾普拉唑（0. 400kg)，攪拌1小時(shí)，濾去濾液，濾餅用3%NH40H/氰化甲烷 (MeCN) (2X0. 400kg，2X1. 00 份）漂洗。濾餅裝入燒瓶，加入 0? 5%NH40H/Et0H(0. 200kg， 0. 500份）并在20-25°C下減壓濃縮，直到?jīng)]有餾出物。再向燒瓶中加入0. 5%NH40H/ EtOH(1. 00kg，2. 50份），以及二氯甲烷（2. 40kg，6. 00份）。得到的溶液在20-25 °C下 減壓濃縮至ca. 1. 2L(3. 00 量）。再加入 0? 5 %NH40H/Et0H(0. 200kg，0? 500 份），調(diào)節(jié) 至5°C(2-8°C)，攪拌45分鐘。濾去濾液后用0.5%順4011/^切11(0.2001^，0.500份）， Et0H(0. 200kg，0.500 份）和MTBE(2X0. 200kg，2X0. 500 份）漂洗。濾餅干燥2 小時(shí)，再 在最高溫度為53°C條件下真空干燥92小時(shí)，即得外消旋艾普拉唑晶型A。
[0007] 專利CN103172618A公開了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制備方法：將艾 普拉唑溶解在鹵代烷烴和無水甲醇的混合溶劑中，再將上述溶劑緩慢加入乙醚溶劑中，攪 拌直至析出晶體，晶體析出溫度為25°C，其中所述鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷中的一 種，鹵代烷烴和乙醚的體積比為1:25-10,鹵代烷烴和無水甲醇的體積比為1:1。
[0008] 專利CN104370886A公開了艾普拉唑晶型M，其中描述了M晶型的制備方法：1) 將l_2g艾普拉唑溶于5-20mL氯仿中；2)將上述溶液在30°C以下減壓蒸干，蒸干后加入 5-40mL乙酸乙酯，溶解，攪拌，析晶至少20分鐘；3)將晶體過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，20-35°C干燥，得到艾普拉唑M晶型。
[0009] 但是上述晶型仍存在藥效較低、穩(wěn)定性較差等的問題，本發(fā)明人從艾普拉唑鈉固 體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了一種艾普拉唑鈉化合物晶體，經(jīng) 過試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕， 臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑藥效及生物利用度高，穩(wěn)定性 好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療胃病的藥物艾普拉唑鈉組合物凍干粉針劑。
[0011] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療胃病的藥物艾普拉唑鈉組合物凍干粉針劑，包括艾普拉唑鈉和賦形劑，所述 的艾普拉唑鈉為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0012] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述組合物由1重量份的艾普拉唑鈉、5-7重量份的賦形 劑組成。
[0013] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述組合物由1重量份的艾普拉唑鈉、6重量份的賦形劑 組成。
[0014] 作為優(yōu)選，所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 取本發(fā)明艾普拉唑鈉化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的賦形劑，調(diào)節(jié)pH值， 然后攪拌至pH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為艾普拉唑鈉重量的120倍，然后用活性 炭粗濾，依次經(jīng)1. 0ym，0. 45ym，0. 22ym的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定pH及含 量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-45°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0015] 作為優(yōu)選，所述賦形劑為海藻糖。
[0016] 作為優(yōu)選，所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于_45°C保溫凍干4小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，-25°C保溫凍干19小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥4小時(shí)。
[0017] 作為優(yōu)選，所述調(diào)節(jié)pH為8. 0-9.0。
[0018] 所述組合物中的艾普拉唑鈉晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將艾普拉唑鈉溶解于丙酮、二甲基亞砜的混合溶劑中，每克艾普拉唑鈉的溶劑用量 為100ml，丙酮、二甲基亞砜的體積比為4:1. 5 ; (2) 加熱到30°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得艾普 拉唑鈉晶體。
[0019] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明